introduzione

In tutte le fasi della progressione di una malattia del tumore, potrebbe essere necessario trattare il dolore intercorrente utilizzando sistemico antalgico. L’identificazione della sua origine nocicettile o neurogenica, la valutazione della sua intensità, la sua ritmicità (episodica o continua) e le ripercussioni consentono di indirizzare meglio il supporto analgesico.

La scala analgesica a tre livelli proposti da L’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per il dolore canceroso rimane rilevante per opporsi al dolore nocicettivo. Al primo livello, gli inibitori dei cicloossigenasi selettivi sono venuti per espandere la scelta del professionista. Il passaggio del primo cuscinetto a un oppioidi è indicato quando l’intensità del dolore aumenta o quando le comorbidità e viene fornita richiesta. L’obiettivo principale è rivolto a un significativo miglioramento del comfort dei pazienti in una situazione di cure palliative. Al secondo e terzo livello, alcuni oppioidi dovrebbero essere rimossi se si prevede un uso regolare. Queste sono quelle la cui farmacologia è scarsamente conosciuta o che presenta proprietà antagonistiche o metaboliti attivi poco caratterizzati o tossici, e quelli la cui somministrazione ripetuta può portare alla tossicità da organo (destropropoxyphène, nicomorfina, nubaïne, pehidina, pentazocine, tilidina). Il percorso dell’amministrazione deve essere adattato all’intensità, il grado di urgenza e il contesto clinico. Il vantaggio di un rapido percorso parenterale è quello di aumentare l’efficienza analgesica iniziale (rilievo più rapido), ma il carattere più invasivo e il rischio di indugiare la dipendenza limitando l’uso ripetuto.

Il luogo di Anti-infiammatorio Cox-2 Inibitori selettivi nel trattamento del dolore del cancro

L’obiettivo di questo articolo è quello di posizionare gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (Cox-2) nella presa responsabile del dolore canceroso e di considerare le alternative alternative in Caso di comorbidità o compagni che rendono l’uso di DSSaids difficili.

L’uso di un farmaco anti-infiammatorio non steroideo è utile durante il dolore canceroso che coinvolge in particolare metastasi ossee o quando un processo infiammatorio provoca dolore episodio. L’assunzione di oppioidi in condizioni di dolore episodico infiammatorio è discusso.1 Le meta-analisi sui modelli di dolore acuto infiammatorio postoperatorio rivelano un’efficacia oppiacea incoerente rispetto ai FANS.2 Quando il dolore metastatico osseo è intermittente, l l’uso di oppioidi a volte porta a un Sedazione sopraffatta a riposo, mentre l’Antalia è insufficiente quando il dolore cresce con la mobilitazione. Il contributo degli anti-infiammatori steroidi o non steroidei nel dolore episodico causato da lesioni del tessuto morbido, le mucose e le membrane mucose rimane più spesso aneddotico e non sono state rigorosamente controllate. Questo approccio, tuttavia, rimane la raccomandazione proposta dal Comitato europeo per l’assistenza palliativa quando il dolore cancerogeno è episodico.2 In questa situazione, è necessario concentrarsi su rapido (galenico per il rilascio o la soluzione immediata) per esercitare un controllo più rapido sui dolori attivati e consentire una migliore anticipazione (tabella 1). Quando si confronta il tempo necessario per ottenere le concentrazioni massime del plasma, i NSaid di COX-2 selettivi non vengono visualizzati come molecole ottimali.

Le virtù antitumorali dei FANS potrebbero essere un altro vantaggio per la loro prescrizione espandibile in situazioni di cure palliative secondarie con una neoplasia. Una diminuzione del verificarsi di determinati tumori del colon-retto è stato suggerito da studi epidemiologici in pazienti che fanno uso regolare di FANS classici. Con inibitori selettivi Cox-2, studi recenti rivelano che Celecoxibe riduce il numero di polipi adenomatici in pazienti con una poliposi di famiglia. Il meccanismo intimo è ancora incompleto emucidato ma implicherebbe un restauro di fenomeni di apoptosi cellulare e inibizione dell’angiogenesi. La questione deriva quindi dall’utilità dei FANS in oncologia e in particolare in presenza di un cancro digestivo. Tuttavia, i modelli sperimentali rivelano un’attenuazione netta del profitto osservato secondo la progressione del tumore.30 Tra i trenta studi controllati, alcuni dei quali sono stati randomizzati e prospettici, uno di essi, condotto con il suindac nella prevenzione primaria nella poliposi della famiglia, ha dimostrato negativo nonostante un potere soddisfacente che contrasta con i dati epidemiologici osservati.4.5 Selective COX -2 Inibitori sono attualmente valutati in studi clinici come la terapia adiuvante per i pazienti con cancro stabilito o avanzato. Uno studio su larga scala randomizzato (N = 7000) in cui viene somministrato il Rofecoxibe dopo che la resezione curativa del cancro del colon-retto è fornita. Numerosi studi in corso valutano anche il contributo degli inibitori di COX-2 in combinazione con agenti citotossici in pazienti con tumori colonici ricorrenti, tumori polmonari e tumori cervicali. Le ipotesi fatte, più interessanti, meritano la conferma prima di espandere questi requisiti di prevenzione per la prevenzione primaria, secondaria o come chemioterapia anti-cancro adiuvante.4

Profilo di sicurezza di Aincox-2 Selective

DSAIDS sono efficaci ma al costo della gastroinicità e dell’interruzione dell’aggregazione piastrinica per inibizione di Cox-1. Il rischio di emorragia digestiva e disturbo della coagulazione è certamente importante in una popolazione di cancro anziani in cui le sindromi di parenoplastica e la chemioterapia possono influenzare i parametri di coagulazione. L’inibizione selettiva del Cox-2 migliorerebbe i sintomi dell’infiammazione riducendo il rischio di provocare alterazioni piastriniche e gravi lesioni gastrointestinali. Durante una meta-analisi colpigita otto studi comprendenti 3357 pazienti con dolore reumatico, l’incidenza cumulativa di perforazioni, ulcere ed emorragie del tratto gastrointestinale prossimale nei pazienti prendendo rofecoxibe (12,5 mg, 25 mg o 50 mg / die, dose media 25 mg / giorno) era significativamente inferiore all’incidenza osservata in pazienti con un inibitore non selettivo della cicloossigenasi (ibuprofene, diclofenac o nabumetone; n = 1564) .6 Inoltre, due studi randomizzati, paralleli, in doppio cieco, lo studio del vigore (N = 8076) e lo studio della classe (N = 8059), hanno confermato una riduzione di gravi eventi digestivi sotto Rofecoxibe e Celecoxibe, rispetto alle FANS convenzionali in pazienti con artrite reumatoide o poliartrite.7.8 Si noti che l’incidenza di disturbi gastrointestinali minori come Dyspepsia e dolore addominale, pur essendo inferiore a quello dei FANS convenzionali, Deme Ure maggiore del placebo previsto in questo gruppo di pazienti. Sebbene non vi sia uno studio controllato condotto nei pazienti con cancro, l’entusiasmo generato dall’aumento della sicurezza digestiva, per efficienza certamente paragonabile ai FANS convenzionali, non dovrebbe portare il prescrittore di estrapolare questo guadagno. Sicurezza digestiva per gli effetti negativi digestivi renali, cardiovascolari e piastrinici.

Inibitori di COX-2 selettivi e eventi trombotici: vantaggi o svantaggi nei pazienti con cancro?

A differenza dei FANS convenzionali, Inibitori di COX -2 Selettivo Non esercitare effetto sull’aggregazione piastrinica. Al contrario, è stato dimostrato che gli inibitori selettivi di Cox-2 riducono la produzione di prostacycline (PGI2), vasodilatore e potente anti-partner, con una potenziale conseguenza di un effetto prospettoso. Lo studio del vigore ha suggerito che il rischio relativo di presentare un importante evento cardiovascolare è stato 2.38 nel gruppo di pazienti trattati con Rofecoxibe 50 mg / J, rispetto al gruppo di controllo che riceve NAPROXEN 1000 mg / J.7 Questa osservazione potrebbe essere spiegata da una prostituta Effetto del tettocoxibe, con un effetto antitrombotico del nasello o da una combinazione di entrambe le ipotesi. La malattia sottostante, la poliartrosi in questo caso potrebbe anche essere alla radice di un aumento del rischio cardiovascolare. La classe di classe Confronto Celecoxibe 400 mg / D con due Ains classici (Ibuprofen 800 mg 3x / j o diclofenac 75 mg 2x / d) non ha mostrato differenza significativa negli eventi cardiovascolari.8 Si noti che in questo secondo studio, l’uso dell’aspirina a Le dosi di meno di 325 mg / die non erano un fattore di esclusione. L’assenza di un aumento dell’incidenza dell’evento cardiovascolare potrebbe quindi essere attribuito all’uso dell’aspirina o dall’effetto antiarregifing inferiore di Ibuprofene e Diclofenac relativo a Naproxen. Una meta-analisi di 48.540 pazienti, di cui 25 133 prese l’aspirina e un placebo, rivela un’incidenza di infarto miocardico dello 0,52% nel Gruppo Placebo.Quando gli autori si avventurono a confrontare questo impatto su quello dell’infarto in pazienti trattati con Rofecoxibe o Celecoxibe, i risultati sono inquietanti. Questa incidenza è dello 0,74% (P = 0,04) nei pazienti con Rofecoxibe e dello 0,80% (P = 0,02) nei pazienti con Celecoxibe, suggerendo che il rischio di infarto miocardico può essere più alto quando si utilizza un inibitore di COX-2 selettivo.9 Un altro Meta- Analisi degli studi di sviluppo clinico di Rofecoxibe, di cui oltre 28.000 pazienti danno risultati contrastanti e non aiutano l’ipotesi dell’effetto protrombotico della COX SELECTIVE di COX-2.10

L’esistenza di un effetto protrombotico degli inibitori selettivi di COX-2 non è dimostrato , e gli studi prospettici sono essenziali per specificare il loro profilo di rischio / beneficio a tale riguardo, specialmente nei pazienti con cancro la cui sindrome di parenoplastica può portare a complicazioni trombotiche. Il loro uso sarebbe preferito nei pazienti oncologici con tumore o trombomenia tossica. Infine, quando c’è una prescrizione di Ains antalgici ad un paziente che assume l’aspirina nella prevenzione secondaria, bisogna chiedere se è necessario o meno.

I recenti dati clinici sottolineano il potenziale per l’interazione farmacologica dei FANS non selettivi con l’aspirina, sul sito del legame piastrinico. Questa interazione rende quindi l’efficacia anti-partner dell’aspirina incerta durante un uso combinato con un NSAID.11 convenzionale. L’uso di questi stessi FANS in assenza di aspirina non consente inoltre di fornire una protezione cardiovascolare. Efficace.12

L’eventuale alternativa sarebbe quella di perseguire l’aspirina e amministrare un NSAF di COX-2 selettivo fornito, ovviamente, che dimostrano senza effetti protesharombotici. A questo piano almeno, offrirebbe un vantaggio rispetto ad altri FANS.

Selective Cox-2, edema, inibitori di guasti HTA e CUORE

La ritenzione di idrosione è una caratteristica di tutti I FANS permanenti e la comparsa di edema possono verificarsi in una percentuale fino al 20% dei pazienti esposti.13 Celecoxibe e Rofecoxibe sono stati entrambi associati a una ritenzione idrosata in alcuni dei soggetti. Trattato per 1-2 settimane in modo continuo. Il meccanismo fisiopatologico coinvolge l’inibizione della produzione del PGE2, che è la prostaglandina più abbondante nei tubuli renali e influenza il trasporto tubolare di idrosione. I pazienti che prendono il DSAID aumentano anche il rischio di sviluppare la pressione alta. Uno studio controllato randomizzato che confronta il rispetto di Celecoxibe e Rofecoxibe in una popolazione ipertense di oltre 65 anni ha rivelato un’elevazione della pressione sanguigna in oltre il 10% dei pazienti; La differenza osservata tra Celecoxibe e Rofecoxibe possono essere attribuite ai loro dosaggi e proprietà farmacocinetiche. Un povero controllo tenero è tanto più preoccupante quanto la proporzione di pazienti con un HTA scarsamente controllato continua a crescere durante le sei settimane di osservazione dello studio.14 Il meccanismo fisiopatologico non è completamente chiarito, ma oltre alla ritenzione dell’idrosolo, l’aumento Nei resistori vascolari periferici e l’aumento degli endoteline renali sono coinvolti.

La selettività Cox-2 non consente di evitare queste complicazioni ben note dei FANS. Queste osservazioni suggeriscono che la cautela è rigorosa quando si adattano gli inibitori del COX-2 selettivi in individui particolarmente sensibili alla ritenzione idroseata, compresi i pazienti con cronologia di insufficienza cardiaca o eventi polmonari dalle patologie tumorali. O infettivo. Sono state inoltre segnalate osservazioni isolate di insufficienza cardiaca in inibitori del COX-2 selettivi. Sono stati segnalati anche gli inibitori di COX-2 selettivi.15.16 Autorità di farmacovigilanza Rapporto 381 Osservazioni di insufficienza cardiaca relativa all’amministrazione degli inibitori selettivi di COX-2 (137 casi sotto Celecoxibe su 26.038 effetti avversi identificati e 244 casi sotto Rofecoxibe su 25.312 effetti avversi identificati). Se sono ancora necessari studi clinici su larga scala per chiarire il rischio di insufficienza cardiaca relativa agli inibitori selettivi di COX-2, ci sono casi di casi di controllo del caso (n = 1023) relativi all’uso di FANS non selezionati che dimostrano che il rischio per I pazienti più anziani da ospedalizzare per il fallimento cardiaco è stato il doppio del doppio se avessero preso una classica NSA durante la settimana che precede il loro ricovero in ospedale.Nei pazienti con patologia cardiaca preesistente, il rischio relativo è stato moltiplicato per 10 e sembrava correlato alla dose di Ains utilizzati nelle settimane precedenti in ospedalizzazione. I DSAID sarebbero quindi responsabili del 19% delle ammissioni ospedaliere per insufficienza cardiaca congestizia.17

La presa concomitante di un NSAF sembra essere un fattore di rischio per il verificarsi di insufficienza cardiaca nei pazienti sotto trattamento diuretico. Dai due database colmizzanti, gli autori olandesi sono stati in grado di sottolineare che la presa concomitante dei FANS e di un diuretico è associata a un raddoppio del rischio di ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca rispetto all’uso del solo diuretico. La maggior parte di queste ricoveri si verificherebbe entro 30 giorni dall’avvio della doppia terapia, con un rischio più elevato durante i primi giorni.18 Amministrazione concomitante di FANS e un inibitore dell’enzima di conversione (IEC) sembrerebbe anche aumentare il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca. I DSAID inibiscono la sintesi delle prostaglandine, mentre IEC inibisce la formazione di angiotensina II. Tuttavia, questi due ormoni esercitano un effetto protettivo sul rene conservando la filtrazione glomerulare (GFR): angiotensina dal suo effetto vasocostrittore su arteriole efferenti e prostaglandine dal loro effetto vasodilatore glomerulare e tubolare. In effetti, il PG interferisce con la secrezione del trasporto ad hoc influenzando così il diuresis e il naturismo. L’inibizione simultanea dell’angiotensina II e le prostaglandine può portare a un’insufficienza renale funzionale, che promuove lo sviluppo di un sovraccarico del volume che può causare o aggravare insufficienza cardiaca.

Quattro fattori di rischio specifici. Può predisporre i pazienti simultaneamente predisposti E un Aind per sviluppare il fallimento renale funzionale nei pazienti con insufficienza cardiaca che riceve l’IEC simultanea e il FANS: marcata ipoperfusione renale, trattamento diuretico aggressivo, la presenza di diabete e l’intensità dell’inibizione ormonale a livello renale (Tabella 2). In considerazione della somiglianza degli inibitori della COX-2 e degli AINS convenzionali in termini di effetti indesiderati renali, sembra ragionevole rispettare le stesse precauzioni del FANS convenzionale durante l’associazione di un COX-2 selettivo NSAID al trattamento antipertensivo (specialmente se lo è diuretici e un IEC).

anti-cox- 2 Selettivo e renney

L’impatto complessivo degli effetti negativi renali dopo aver utilizzato FANS è del 5% e ammonta al 20% in pazienti rischiosi (anziani e / o pazienti noti per interruzioni emodinamiche di cardiovascolare, renale, epatico o volume ).

L’insufficienza renale acuta si verifica in 0,5 all’1% dei pazienti sottoposti a AINS, in particolare quelli il cui flusso renale residuo dipende dall’effetto vasodilatatore delle prostaglandine. La funzione renale in determinate condizioni patologiche dipende dal lato dell’effetto vasodilatatore delle prostaglandine la cui sintesi è assicurata dal Cox-1 ma anche il Cox-2. Questo è stato osservato in particolare nei modelli sperimentali della privazione salina. Nonostante la persistenza dell’attività Cox-1 quando si prendono un NSO di COX-2 selettivo, la emodinamica glomerulare non è meglio conservata, in particolare in soggetti rischiosi come i pazienti cirrotici, quelli che hanno insufficienza cardiaca e soggetti anziani. I risultati di numerosi studi clinici indicano che dobbiamo amministrarli con la stessa cautela del classico Ains (Tabella 3) .19

quale antalgico in caso di insufficienza cardiaca o guasto renale grave?

In caso di insufficienza cardiaca, i FANS devono essere gestiti con Dovrebbe essere preferito un sacco di circospetto e uso degli oppioidi. Quest’ultimo migliora anche la emodinamica in queste condizioni. Tuttavia, se il fallimento cardiaco è grave, conduce a una riduzione del flusso; Ciò può portare ad un aumento della biodisponibilità e una riduzione della liquidazione delle molecole di estrazione epatica (pehidina, fentanil, morfina) e quindi un’estensione della durata dell’azione e il rischio di cumulo di droga. Una diminuzione delle dosi somministrate può essere la soluzione a questo problema e la morfina è certamente il più gestibile in un tale contesto.

In caso di insufficienza renale da moderata a grave, i FANS devono essere proscritti, il ruolo paracetamolo Nell’accatanza o l’aggravamento del fallimento renale è discusso.20,21 La maggior parte degli oppioidi vedrà il loro aumento dell’effetto o le nuove tossicità appaiono a causa del cumulo della molecola madre o dei suoi metaboliti attivi (morfina, idromoorphone, pehidina). È quindi necessario privilegiare un analgesico oppioideo i cui metaboliti sono poco o non attivi come buprenorfina (Tabella 4).

Anti-cox-2 selettivo e fegato

Durante la grave lesione del fegato, gli Ains classici devono essere proscritti, o a causa della loro epatotossicità (nimesulide, diclofenac o paracetamolo), o a causa del loro effetto piastrinico antiagregante (non selettivo aiins). I pazienti con cirrosi epatica hanno aumentato i tassi di PG urinary utile per la regolazione di emodinamica renale, escrezione dell’acqua libera e riassorbimento di sodio.19.22 è molto probabile che in queste situazioni gli inibitori selettivi di COX-2, anche se non influenzando l’aggregazione piastrinica, non differire dal convenzionale I FANS e una sindrome di Hepato-renale possono essere precipitati dalla somministrazione di FANS.

Analgico sistemico in caso di guasto epatico grave?

La maggior parte degli oppioidi è molecole metabolizzata dal fegato. L’ossidazione è il loro percorso di rimozione preferenziale con l’eccezione della morfina e della buprenorfina che sono principalmente glucuronjugated. Il glucuroconjugation è la funzione enzimatica del fegato che è alterata nell’ultima durante la disabilità epatica. La morfina e la buprenorfina sono quindi gli oppioidi da preferire durante l’insufficienza epatocellulare. Un’attenuazione della funzione di ossidazione contribuirà all’allungamento della mezza vita e della durata dell’azione nonché il rischio di accumulo di oppioidi la cui eliminazione dipende dal metabolismo ossidativo epatico. Questo è il caso di fentanil, metadone, pehidina, destropropoxuphene. Viceversa, gli oppioidi la cui efficacia dipende in parte sulla bioattivativa epatica (codein, tramadol, diidrocodeina, ossicodone) può vedere la loro diminuzione di efficienza analgesica.

antalgica in caso di polimerificazione e interazioni farmacologiche da temere?

È importante preoccuparsi di interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche indesiderate durante l’uso di antinfiammatorie o oppioidi.

La rimozione epatica delle FANS e di determinati oppioidi rende il fegato un obiettivo preferenziale per le interazioni farmacologiche farmacocinetiche ( ad es. Tramadol, buprenorfina, fentanyl o metadone, la cui eliminazione può essere rallentata dai bloccanti CYP3A4 (inibitori di macrolidi-amiodarone-proteasi) o accelerato da certi antibiotici (Rifampicin-Rifabutin), anticonvulsionanti (carbamazepina-fenitoina) o agenti fitoterapeutici (Wort di San Giovanni ). D’altra parte, la presenza di induttori enzimatici I citocromi possono aumentare il rischio di tossicità epatica del paracetamolo. Allo stesso modo, vi è un potenziale rischio di interazione farmacologica quando si associa un Ains e droghe il cui metabolismo è catalizzato da CYP2C9. Questo è il caso quando associamo i FANS con Amenocoumarolo, certe ipolipipemianti, o alcuni ipoglicemici orali, ad esempio.

Pharmacodinamica, farmaci con conseguente modulazione del sistema cardiovascolare come i diuretici, anticalcici o inibitori dell’enzima di conversione o droghe potenzialmente nefrotossiche come una certa antitumorale chemioterapia, dovrebbe incoraggiare il prescrittore a evitare FANS.

L’associazione di tranquillizzatori minori oi importanti con optello può indurre una depressione del sistema nervoso centrale e migliorare l’effetto sedativo e altri centrali effetti degli oppioidi. Le proprietà farmacologiche di alcuni oppioidi, che attivano altri sistemi come le monoamine (Tramadol, Destropropoxphène, pehidina, metadone), richiedono evitare la loro associazione a farmaci serotoninericici.23.24

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