Introduzione

Fibrillazione atriale nonvalerante (NVAF), un fattore di rischio trattabile per il tratto ischemico, è considerato una epidemia mondiale prevista per aumentare nei prossimi decenni. Infatti, nel 2010, la prevalenza globale stimata dell’AF era di 33,5 milioni.1 L’anticoagulazione orale è il trattamento di pietra angolare per i pazienti NVAF con un rischio moderato o alto di complicazione tromboembolica.2

Anche se gli anticoagulanti orali diretti (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) sono stati sul mercato dal 2010, la vitamina K Antagonisti (VKAS: Warfarin, Acenocoumarol, Fluindente) rimangono un trattamento standard nella gestione della NVAF.

Recentemente, diversi studi hanno esaminato i rischi di Bleeding e di ictus ischemico e embolia sistemica (IS / SE) associati all’eparina perioperatoria che coltivano anticoagulazione in pazienti con NVAF.3, 4, 5, 6, tuttavia, nessun studio ha studiato i rischi di ponte durante l’avvio VCA nelle impostazioni ambulatoriali.

È stato dimostrato che il rischio sanguinante è il più alto durante il primo mese di VIA Initiation.7 Questo rischio può essere maggiore quando una VCA è combinata con un altro agente antitrombotico, in particolare nei pazienti per i quali è la terapia di ponte ndicato. La terapia di ponte all’iniziazione della terapia VKA è costituita da transizione di un agente di bridging (eparina a basso peso molecolare o altro pentasaccaride, ad esempio, Fondaparinux e eparina non fidata) a una VCA.

C’è un consenso generale a favore di una terapia di cinta prima della cardioversione urgente in pazienti con instabilità emodinamica che minaccia la vita causata da NVAF.8, 9, 10, 11, 12, 13 la raccomandazione in orientamenti9, 10, 12 e riassunti delle caratteristiche del prodotto14, 15 è meno chiaro per quelli con NVAF stabile che non richiedono una rapida anticoagulazione. Nelle condizioni di vita reale, un regime di ponte è comunemente usato in quelli con un rischio basso per ictus.16, 17, 18, 19 Questa pratica non è supportata dalle prove.

L’uso VKA è diminuito di recente a favore di anticoagulanti orali diretti; Tuttavia, gli ultimi risultati disponibili hanno dimostrato che sono ancora più ampiamente utilizzati rispetto agli anticoagulanti orali diretti.20, 21, 22, 23, 24 poiché milioni di pazienti in tutto il mondo possono essere a rischio di essere inutilmente esposti alla terapia di bridging, i risultati avversi della salute associati Con la gestione di VKA ancora garantisce indagini.

Pertanto, lo scopo di questo studio di coorte era di valutare la sicurezza e l’efficacia di un regime di bridging durante l’iniziazione della terapia VKA nei pazienti NVAF in cure ambulatoriali.

Metodi

Fonti di dati

Uno studio di coorte a livello nazionale e retrospettivo è stato effettuato utilizzando un database di assicurazione sanitaria nazionale (SNIIRAM) .25, 26, 27, 28, 29 30, 31, 31 Questo database contiene singoli dati anonimi su tutti i rimborsi per le spese sanitarie del paziente, compresi i medicinali e la cura medica e infermieristica ambulatoriale, prescritti o forniti dai professionisti sanitari. Il database Sniiram non fornisce alcuna informazione diretta sull’indicazione medica di ogni rimborso, ma contiene lo stato del paziente rispetto al pieno rimborso della cura per una condizione grave e costosa a lungo termine elencata nella classificazione internazionale delle malattie, della decima edizione (ICD-10) .32

Le informazioni dal database sniiram sono state referenziate con il database di scarico ospedaliero (PMSI), che fornisce informazioni mediche su tutti i pazienti ammessi nell’ospedale in Francia, compresa la dimissione Diagnosi codificati nella ICD-10.33

Questo studio è stato approvato dall’autorità francese di protezione dei dati (Commissione Nationale de l’informatique et des libertés). Poiché lo studio è stato osservato e usato dati anonimi, non è stato richiesto il consenso informato dai partecipanti non è stato richiesto il consenso dei partecipanti.

Popolazione dello studio

Questo studio comprendeva individui di età parita di 18 anni o sopra chi ha avuto la loro prima VCA (warfarin , fluinditore, o acenocoumarolo) dispensato tra il 1 ° gennaio 2010 e il 30 novembre 2014 per NVAF (data di inclusione). Un algoritmo utilizzato in precedenza è stato applicato per identificare gli individui NVAF gestiti su base ambulatoriale.25, 26 Lo studio consisteva nell’individuazione di individui con una condizione AF a lungo termine non ispirata (ICD-10 codice I48) completamente coperta dall’assicurazione, avendo utilizzato un monitor holter o droga antiaritmica prima o entro 3 mesi dall’inizio della terapia VKA.Individui con una storia di malattie della valvola cardiaca o chirurgia, cancro, dialisi per insufficienza renale, qualsiasi lesione o condizione che posa un alto rischio di sanguinamento principale come anemia, compromissione epatica o malattia del fegato, ulcerazione gastrododenale attuale o recente, demenza e recente La chirurgia degli arti è stata esclusa. Anche gli individui con un evento prevalente relativo ai risultati di interesse sono stati esclusi (IS / SE, attacco ischemico transitorio, malattie cardiache ischemiche e sanguinamento).

Esposizione

La terapia di bridging è stata definita come La ricezione di un eparin-LMWh sottocutaneo (Tinzaparina, enoxaparina, nadroparina e dalloraparina) e fondaparinux, o un’eparina non fidata (calcio eparina) -7 giorni prima o dopo il trattamento VKA. Per attribuire l’uso di eparine nel contesto della terapia di bridging in cure ambulatoriali, gli individui che avevano una storia dell’uso di eparina entro l’anno prima che l’avvio VKA non fosse incluso.

Risultati

Questi sono stati identificati utilizzando algorithms precedentemente utilizzati25, 26 dal database di ospedalizzazione, che contiene diagnosi di scarico.

L’esito primario è stato sanguinamento (codici ICD-10 per il sanguinamento intracranico: I60, I61, I62, S06. 3, S06.4, S06.5, S06.6; sanguinamento gastrointestinale: K25.0, K25.2, K25.4, K25.6, K26.0, K26.2, K26.4, K26.6, K27 .0, K27.2, K27.4, K27.6, K28.0, K28.2, K28.4, K28.2, K28.4, K28.6, K29.0, K92.0, K92.1, K92.2, I85.0 , K62.5; e altro: N02, R31, D62, R58, J94.2, R04.0, R04.1, R04.2, R04.8, R04.9, K66.1, M25.0, N92. 0, N92.1, N92.4, N93.8, N93.9, N93.0, N93.0, N92.0, N95.0, H11.3, H35.6, H43.1, H45.6, H43.1, H45.0, H92.2, I32.2) .

Risultati secondari sono stati ictus ischemico (ICD-10 Codice: I63) o Embolia sistemica (SE; Codice ICD-10: I74).

Covariates

Social Deprivat L’indice ionico è una misura del livello di privazione di un area sulla base del seguente: il reddito familiare mediano, la percentuale di laureati della scuola superiore nella popolazione di 15 anni e più anziani, la percentuale di lavoratori del colletto blu nella popolazione attiva e il tasso di disoccupazione. Questo indice è stato suddiviso in quintiles: il quintile inferiore (Q1) rappresenta il quintile meno privato e il quintile più alto (Q5) il più svaiato.34

VKA i prescrittori di VKA sono stati classificati come medicatore generale, cardiologo di pratica privata, altro Specialista di pratica privata e professionista in un’istituzione privata.

L’occorrenza delle seguenti comorbidità prima dell’inizio di una VCA è stata considerata: insufficienza cardiaca, diabete mellito, pressione alta, malattia renale cronica, epatite cronica, arteriale periferica malattia e ospedalizzazione e consultazione correlati alcolici e fumo.

Il punteggio CHA2DS2-VASC valuta il rischio di IS / SE nei pazienti con AF35 e il punteggio has-Bled valuta il rischio di sanguinamento nei pazienti su pazienti Anticoagulamento orale.36 Entrambi i punteggi includono alcuni elementi modificati originariamente creati da esami clinici e test di laboratorio. Questi punteggi modificati sono descritti nelle tabelle S1 e S2.

Utilizzando un database dei reclami di droga, i farmaci concomitanti sono stati definiti come un farmaco di interesse dispensato almeno una volta nei 4 mesi prima dell’iniziazione VCA, vale a dire, antiaritmici agenti o glicosidi digitali, agenti di abbassamento lipidico, farmaci antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi orali, agenti gastroprotective, benzodiazepine, agenti antiestati e agenti antiplatesi.

Associazione statistica

Associazione bivariata è stata esaminata Tra lo stato di bridging e covariati utilizzando χ2 e test esatti di Fisher per variabili categoriali, un test di tendenza Cochran-Mantel-Haenszel per le variabili ordinate e alla prova e anova per variabili continue. Associazione tra risultati e stato di bridging è stato studiato durante il primo e 2 mesi successivo di anticoagulazione: per l’analisi del greggio, un test di rigore è stato utilizzato per esaminare le differenze tra gruppi a ponte e non -bridge nel verificarsi di eventi di interesse; Per l’analisi multivariata, è stata utilizzata una regressione dei pericoli proporzionali Cox Model37 per stimare i rapporti di pericolo (HR) e il loro CI del 95% per il sanguinamento e IS / SE. Per quanto riguarda il rischio di sanguinamento, gli individui che vivono questo evento sono stati seguiti dalla data di inclusione alla data del risultato. Quelli senza un tale evento sono stati censurati alla data dei seguenti eventi, a seconda di quale volta è venuto per primo: è / se (l’altro punto finale), la morte, passare dalla VCA iniziale a un altro anticoagulante orale, fino a 3 mesi di follow-up, o Dicembre 2014. Lo stesso è stato effettuato per IS / SE e per ogni tipo di risultato di interesse (intracranico, gastrointestinale e altro tipo di sanguinamento e ictus ischemico e embolia sistemica) (ad esempio, per il sanguinamento intracranico, gli eventi censurati includevano anche gastrointestinali E altri tipi di sanguinamento).

Le seguenti covariate sono state utilizzate nei modelli rettificati: Sesso, età, indice di privazione sociale, tipo di terapia VKA, tipo di prescrizioni VKA, comorbidità e farmaci concomitanti.Sono stati studiati tre modelli: modello 1 che non contenga covariato; Modello 2, che è regolato per sesso ed età; e il modello 3, che è ulteriormente regolato per tutti i covariati.

L’analisi principale consisteva nell’esaminare eventi sanguinanti che si verificano entro 1 mese dal follow-up per essere in linea con l’esposizione a breve termine a una terapia di bridging, che È raccomandato per 5 giorni in media e il rischio di sanguinamento è più alto durante questo periodo.7, 38 L’assunzione dei rischi proporzionali è stata valutata graficamente. Inoltre, un’analisi di sensitività è stata condotta dopo la regolazione per il punteggio di propensione per l’uso del ponte, costruito con un modello di regressione logistico, compresi tutti i covariati.39

interazioni tra lo stato del bridging e gli eventi di sanguinamento in base al sesso, all’età e agli eventi sanguinanti Sono stati testati i punteggi CA2DS2-VASC e has-Bled. Poiché la prova dell’interazione è stata trovata tra lo stato del bridging e il sesso per il sanguinamento (P = 0,049), sono state eseguite anche analisi con stratificazione in base al sesso. Inoltre, per verificare se il rischio di sanguinamento associato alla terapia di bridging dipendeva dal tempo, abbiamo montato i modelli di regressione dei pericoli proporzionali di Cox con funzioni di spline cubiche con quattro nodi a 7, 14, 21 e 28 giorni.40, 41

È stata condotta un’ulteriore analisi per esaminare la relazione tra i rischi di IS / SE e la terapia di bridging.

Tutte le analisi sono state eseguite con SAS Software, versione 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC).

Risultati

Caratteristiche di base

Tra gennaio 2010 e novembre 2014, 163 840 individui sono stati identificati con NVAF non ispitali che avevano un primo dispensamento della VCA. Dopo aver escluso coloro che non hanno soddisfatto i criteri di inclusione, il nostro campione di studio è stato composto da 90 826 individui, il 27 147 (30%) di cui aveva colmato la terapia con l’iniziazione VKA (Figura 1). Nel gruppo di bridging, l’87,8% aveva un agente di bridging e una VCA distribuita lo stesso giorno; LMWH ha rappresentato 80,0%, Fondaparinux 16,7% ed eparina calcio 3,6% (la percentuale totale non aggiunge fino al 100%, come lo 0,3% è stato dispensato 2 tipi di eparina). Sono stati utilizzati quattro tipi di LMWH: Tinzaparina (45,2%), Enoxaparin (29,6%), Nadroparina (5,1%) e Dalteparina (0,2%). Ulteriori dettagli sugli agenti di bridging sono riportati nella Tabella S3.

Figura 1.

Figura 1. Diagramma di flusso della popolazione dello studio. NVAF indica la fibrillazione atriale nonvalente.

Tabella 1 confronta individui ponderati e non -bridging per le caratteristiche di base. L’età media della popolazione dello studio era di 72,3 anni (SD = 11.7). La metà di loro era una femmina (49,9%). Avevano più probabilità di individuare le persone più giovani, femmina, sul fluindente e hanno avuto una prima VCA prescritta da un cardiologo rispetto alle loro controparti non esigenti. Avevano maggiori probabilità di avere insufficienza cardiaca e pressione alta e meno probabilità di avere un compromissione renale cronica, epatite cronica e malattia arteriosa periferica. Il gruppo a ponte aveva un rischio leggermente più basso di IS / SE (media modificata CA2DS2-VASC punteggio = 2,74 contro 2.83) rispetto al gruppo non-non-non-non consolidato, ma lo stesso rischio di sanguinamento (punteggio medio ha modificato il punteggio Bled = 1.86). Nel complesso, i singoli individui avevano meno probabilità di utilizzare farmaci concomitanti, in particolare agenti antipiani, ma avevano un uso più alto degli agenti anti-infiammatori non steroidei e corticosteroidi orali.

Tabella 1. Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione dello studio

ALL Nessun bridging di eparina Heparin Bridging Valore P
N = 90 826 n = 63 679 (70,1%) N = 27 147 (29,9%)
ETÀ, Media (SD), Y 72.3 (11.7) 72.6 (11.9) 71.5 (11.4) < 0.001A
DONNE, N (%) 45 316 (49.9) 32 702 (51.4) 12 614 (46.5) < 0.001B
Social Indice di deprivazione (quintiles), n (%)
1 15 484 (17.9) 10 873 (17.9) 4611 (17.8) 0.110B
2 17 295 (20.0) 12 036 (19.8) 5259 (20.3)
3 17 399 (20.1) 12 210 (20.1) 5189 (20.0)
4 18 121 (20.9) 12 633 (20.8) 5488 (21.2)
5 18 330 (21.2) 12 973 (21.4) 5357 (20.7)
DATA MANCANTE 4197 (4.6) 2954 (4.6) 1243 (4.6) 0,693B
Tipo di VCA, N (%)
ACENOCOUMAROL 6220 (6.8) 4932 (7.7) 1288 (4.7 ) < 0.001B
fluinduone 75 192 (82.8) 51 857 (81.4) 23 335 (86.0)
WARFARIN 9414 (10.4) 6890 (10.8) 2524 (9.3)
Tipo di prescrizione VKA, N (%)
Generale Practitioner 48 080 (52.9) 35 620 (55.9) 12 46 0 (45.9) < 0.001B
Pratica privata Cardiologo 41 049 (45.2) 26 890 (42.2) 14 159 (52.2)
Altri Private Practice Specialist 1467 (1.6) 1014 (1.6) 453 (1.7)
praticante in istituto privato 230 (0.3) 155 (0,2) 75 (0.3)
Comorbidità, n (%)
Guasto cardiaco 20 827 (22.9) 14 477 (22.7) 6350 (23.4) 0.031 B
Diabetes Mellitus 15 133 (16.7) 10 677 (16.8) 4456 (16.4) 0,192B
Ipertensione 57 233 (63.0) 39 269 (61.7) 17 964 (66.2) < 0.001b
Impairment renale cronico 879 (1.0) 671 (1.1) 208 (0.8) < 0.001> 0.001> DIV B
Epatite cronica 236 (0.3) 181 (0,3) 55 (0,2) 0.027b
malattia arteriosa periferica 2678 (2.9) 1950 (3.1) 728 (2.7) 0.002B
Condizioni relative all’alcool, N (%) 411 (0.5) 286 (0.4) 125 (0,5) 0,816b
FUMATORE- Condizioni correlate, N (%) 959 (1.1) 680 (1.1) 279 (1.0) 0.588b
modificato Cha2DS2-VASC Punteggio VASC, Media (SD) 2.8 (1.5) 2.83 (1.4) 2.74 (1.5) < 0.001A
Modificato Cha2DS2 -VASC Punteggio, N (%)
basso (0-2) 36 105 (39.8) 24 596 (38.6) 11 509 (42.4) < 0.001C
Intermedio (3) 23 667 (26.0) 17 247 (27.1) 6420 (23.6)
ALTO (4-7) 31 054 (34.2) 21 836 (34.3) 9218 (34.0)
Punteggio has-bled modificato, media (SD) 1.86 (1.0) 1.86 ( 1.0) 1.86 (1.0) 0.848A
Punteggio has-bled modificato, n (%)
basso ( 0-1) 31 679 (34.9) 22 551 (35.4) 9128 (33.6) 0,297C
Intermedio (2) 32 127 (35.3) 21 959 (34.5) 10 168 (37.5)
ALTO (3-5) 27 020 (29.8) 19 169 (30.1) 7851 (28.9)
Farmaci concomitante, n (%)
Agenti antiaritmici 63 642 (70.1) 44 662 (70.1) 18 980 (69.9) 0.507b
Agenti di abbassamento lipidico 33 974 (37.4) 24 201 (38.0) 9773 (36.0) < 0.001 B
Agenti anti-infiammatori non steroidei 15 369 (16.9 ) 10 056 (15.8) 5313 (19.6) < 0.001B
Corticosteroidi orali 10 085 (11.1) 6 595 (10.4) 3490 (12.9) < 0.001b
Agenti gastroprotective 27 159 (29.9) 19 415 (30.5) 7744 (28.5) < 0.001B
Benzodiazepines 23 497 (25.9) 16 665 (26.2) 6832 (25.2) 0.002B
AGENTI Antiplatelet 33 844 (37.3) 24 724 (38.8) 9120 (33.6) < 0.001b
Antihypertensive agenti 73 973 (81.4) 52 290 (82.1) 21 683 (79.9) < 0.001B

vka indica la vitamina k Antagonista.

al test.

test bchi-quadrato.

ccoleochran-armitage Test Test.

Risultati

Un totale di 318 (0,35%) casi di sanguinamento (57 intracraniali, 99 gastrointestinali e 162 altri) e 151 (0,17%) sono stati identificati casi Durante il primo mese di follow-up e 231 (0,31%) casi di sanguinamento (59 intracraniali, 57 gastrointestinali e 115 altri) e 122 (0,16%) sono stati identificati durante i 2 mesi successivi (Tabella 2 e tabella S4).

Tabella 2.Numero di eventi in base alla durata del follow-up

ALL, N (%) Nessun bridging di eparina, n (%) HEPPARIN BRIDGING, N (%) P Valuea
da 0 a 1 mese di Follow-up
Bleeding 318 (0,35) 191 (0.30) 127 (0,47) < 0.001
intracranial 57 (0,06) 37 (0,06) 20 (0,07) 0.389
gastrointestinale 99 (0.11) 57 (0,09) 42 (0.15) 0.006
ALTRO 162 (0.18) 97 (0,15) 65 (0,24) 0.004
ISchemic Stroke Plus Systemic Embolism 151 (0.17) 107 (0.17) 44 (0.16) 0.840
Corsa ischemica 124 (0.14) 94 (0,15) 30 (0.11) 0.165
Embolia sistemica 27 (0,03) 13 (0,02) 14 (0,05) 0.013
da 2 a 3 mesi di follow-up
BLEEDING 231 (0,31) 162 (0.32) 69 (0,29) 0.555
intracranial 59 (0,08) 38 (0,07) 21 (0,09) 0.521
gastrointestinale 57 (0,08) 41 (0,08) 16 (0.07) 0.558
ALTRO 115 (0,15) 83 (0,16) 32 (0.13) 0.374
ISchemic Stroke Plus Systemic Embolism 122 (0,16) 84 (0.16) 38 (0,16) 0.899
ictus ischemico 83 (0.11) 59 (0.11) 24 (0.10) 0.587
Embolia sistemica 40 (0,05) 26 (0,05) 14 (0,06) 0.652

ALOG> -Rank test.

Durante 1 mese di follow-up, l’incidenza del sanguinamento era più elevata nel gruppo a ponte THA n il gruppo non -bridged (0,47% contro 0,30%, P < 0,001); Questa differenza era dovuta a gastrointestinali e altri tipi di sanguinamento. L’associazione con sanguinamento intracranica non era significativa. Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza significativa per IS / SE (0,16% contro 0,17%, P = 0.840).

Durante i 2 mesi successivi, nessuna differenza è stata trovata tra gruppi a ponte e non -bridged per uno qualsiasi degli eventi di interesse (Tabella 2).

in analisi multivariate, diverse strategie di regolazione per fattori confondenti (modelli 1-3) generati HR simili per il sanguinamento (Tabella 3).

Tabella 3.Bleeding e tromboembolismo arterioso Rischi in base alla durata del follow-up

N (EVENTI) / N Totale HRA 95% CI Valore P HRB 95% CI Valore P HRC 95% CI P Value
Da 0 a 1 mese di follow-up
Bleeding
Heparin Bridging
no 191 / 63 679 1 1 1
127/27 147 1.56 1,25 a 1.95 < 0.001 1.61 1,28 a 2.01 < 0.001 1.60 1.28 a 2.01 < 0.001
ISchemic Strot Plus Systemic Embolism
Heparin Bridging
no 107/63 679 1 1 1
44/27 147 0.97 0,68 a 1,37 0.841 1.00 0,70 a 1.42 0.999 1.00 0,70 a 1.42 0.998
Da 2 a 3 mesi di follow-up
BLEEDING
Heparin Bridging
NO 162/51 379 1 1 1
69/23 867 0.92 Da 0,69 a 1.22 0.556 0.93 0.70 a 1.24 0.627 0.93 0,70 a 1.23 0.593
ictus ischemico più embolia sistemica
Heparin Bridging
NO 84/51 430 1 1 1
38/23 914 0.98 Da 0,67 a 1.43 0.899 1.02 0,70 a 1,50 0.917 1.11 0,76 a 1.64 0.594

HR Indica il rapporto di pericolo.

ANO Regolazione.

badaljustment per età e sesso.

CADGIMENTO PER L’ETÀ, SESSO, COMORBISTIVO (insufficienza cardiaca, diabete mellito, ipertensione, malattia renale cronica, epatite cronica, malattia arteriosa periferica, ospedalizzazione di alcool e fumo e consultazione), e comiche (agenti antiaritmici o glicosidi digitali, agenti di abbassamento dei lipidi, farmaci antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi orali, agenti gastronomici, benzodiazepine, agenti antipiani e agenti anti-antiplatestri).

Dopo la regolazione per tutti i fattori confondenti (modello 3), è stato osservato un aumento del 60% nel gruppo a ponte rispetto alla controparte non-grida durante il primo mese di follow-up (HR = 1,60; 95 % Ci, 1.28-2.01). La regolazione per il punteggio di propensione non ha modificato le stime delle risorse umane (HR = 1,60; 95% CI, 1.27-2.01). Il rischio di sanguinamento di 1 mese è aumentato anche con la durata del bridging: quando è durato 7 giorni o meno, l’HR era 1.29 (95% CI: 0.95-1.76) e per 8 giorni o più, è stato 1,93 (95% CI: 1.47- 2.52). Inoltre, il rischio di sanguinamento di 1 mese sembrava essere simile in base ai tipi di eparina (Tabella S5). Tuttavia, il nostro studio non è sufficientemente alimentato a esaminare a fondo le differenze nel rischio di sanguinamento tra eparine. Il rischio di sanguinamento di 1 mese è stato anche studiato nei sottogruppi definiti secondo la specialità del Prescrittore: nei pazienti gestiti dai cardiologi, questo rischio è stato superiore del 43% nel gruppo a ponte rispetto al Gruppo non-non autorizzato (HR = 1.43; 95% CI: 1.05- 1.95) e il 76% più alto in quelli gestiti dai professionisti generali (HR = 1,76; 95% CI: 1.25-2.47). HRS in questi sottogruppi non erano statisticamente diversi (valore P per interazione = 0,455).

Quando il rischio è stato studiato in base al tipo di sanguinamento, una HR di 1,43 (95% CI, 0.82-2.47) era trovato per intracranial, 1,80 (95% CI, 1.20-2.69) per gastrointestinale e 1,56 (CI 95%, 1,14-2.15) per altri tipi di sanguinamento.

Inoltre, per verificare se il rischio di Il sanguinamento associato alla terapia di bridging dipendeva dal tempo, abbiamo montato modelli Cox con funzioni di spline cubiche.40, 41 L’HR è stato più alto entro la prima settimana dopo l’inizio della VCA e diminuito verso 1 intorno alla terza settimana (figura S1).

Sebbene non sia stata osservata alcuna interazione significativa tra lo stato del bridging e il sanguinamento secondo i punteggi modificati Cha2DS2-VASC o ha-Bled (Tabella S6), la modifica dell’effetto è stata tuttavia trovata per il sesso (valore P per interazione = 0,049): il Il rischio era il doppio delle donne (HR = 2.04; 95% CI, 1.49-2.80) (Figura 2 e Tabella S4). Nel complesso, le donne avevano un profilo di rischio di base più elevato rispetto agli uomini: avevano 5 anni di età avanzata, avevano un indice di privazione sociale inferiore, avevano meno probabilità di consultare un cardiologo, e aveva un punteggio più alto modificato Cha2DS2-VASC e has-Bled Sparts (Tabelle S7 e S8 ).

Figura 2.

Figura 2. Studio dell’interazione tra il bridging di eparina e Sesso a 1 mese di follow-up (n = 90 826). Il P-Value proviene dalla statistica del test per testare l’interazione tra stato di bridging e sesso dopo la regolazione per età, comorbidità (insufficienza cardiaca, diabete mellito, pressione alta, malattia renale cronica, epatite cronica, malattia arteriosa periferica, alcool- e fumo -Related ospedalizzazione e consultazione) e comiche (agenti antiaritmici o glicosidi digitali, agenti di abbassamento lipidico, farmaci antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi orali, agenti gastronomici, benzodiazepine, agenti antipiani e agenti antiipra e agenti antiipertensivi). L’altro sanguinamento include quanto segue: Aremia postemorragica acuta, emorragia congiuntivale, emothorax, emoperitoneo, emartrosi, ematuria, sanguinamento postmenopausal (donne), epistassi, emottisi, emorragia da altri siti in passaggi respiratorie, emorragia non classificata altrove. HR indica il rapporto di pericolo.

Il rischio di sanguinamento era simile in entrambi i gruppi (HR = 0,93; 95% CI, 0,70-1.23) quando Il rischio è stato studiato durante il secondo e il terzo mese di follow-up (Tabella 3).

Per quanto riguarda il rischio di IS / SE, non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i gruppi ponti e non imbridati a 1 mese o Più tardi (Tabella 3). Inoltre, questi risultati non variano in base ai punteggi modificati Cha2DS2-VASC o has-Bled (valori P per l’interazione di 0,320 e 0,486, rispettivamente; Tabella S9).

Discussione

in I pazienti con NVAF gestiti in un’impostazione di assistenza ambulatoriale al momento dell’inizio della VKA, è stato riscontrato un aumento del 60% del rischio di sanguinamento, tra coloro che erano su un regime di bridging nel primo mese di anticoagulazione orale rispetto a coloro che avevano solo la terapia VKA. La differenza nel rischio tra entrambi i gruppi è scomparsa nel mese successivo. Le donne con la terapia di ponte sono state anche dimostrate particolarmente esposte a questo rischio poiché è stata raddoppiata rispetto alle controparti nonBridge. Inoltre, un rischio simile è stato osservato tra questi gruppi per quanto riguarda IS / SE.

A nostra conoscenza, questo grande studio rappresenta il primo del suo genere a esaminare l’efficacia e i risultati di sicurezza negli individui NVAF gestiti in cure ambulatoriali che hanno ricevuto la terapia di ponte all’inizio dell’anticoagulazione orale.

In questo studio, la terapia di ponte è stata avviata nel 30% del campione analitico e il profilo del rischio di corsa e sanguinamento al baseline era simile nei gruppi a ponte e non -bridged. Nella letteratura, l’incidenza della crinino terapia all’inizio della terapia VKA è stata raramente stimata. Sono state trovate due pubblicazioni, riportando che il cinturino anticoagulazione è stato utilizzato nel 62% dei pazienti gestiti in Impostazioni ambulatoriali19 e nel 19% dei pazienti ospedalizzati con basso rischio di ictus.16 Questi risultati, insieme al nostro, il supporto che la terapia clinica è comune nella pratica clinica.

Diversi motivi potrebbero spiegarlo. Innanzitutto, raccomandazioni in orientamenti9, 10, 12 e riassunti delle caratteristiche del prodotto14, 15 non consigliano fortemente contro la terapia di ponte. In effetti, diversi professionisti della salute hanno criticato la mancanza di chiarezza di queste linee guida.17, 18, 19, 42, 43

Secondo, potrebbe essere possibile che alcuni medici continuano a credere nella possibilità teorica di un transitorio Stato ipercoagulabile Quando si avvia la terapia VKA a causa della differenza nell’emivita plasmatica tra i fattori di coagulazione della vitamina K-dipendente (II, VII, IX, e x) e proteine C e S, che sono componenti importanti nell’inibizione della coagulazione. Una rapida diminuzione dei livelli di proteina C e S può portare a occlusioni trombotiche della microvascolatura, con conseguente necrosi, in particolare della pelle.44 A differenza del nostro studio, deriva da uno studio di controllo del caso annidato condotto su pazienti con la ricerca clinica britannica supportato questa teoria, poiché Azoulay et al ha riscontrato un aumento del 71% il rischio di ictus nei primi 30 giorni di utilizzo di warfarin rispetto a non user, mentre un ridotto rischio è stato osservato dopo 30 giorni di utilizzo.45 Tuttavia, questa teoria non giustifica la routine L’uso della terapia di troncatura poiché la necrosi della pelle indotta da VKA si verifica per lo più nei pazienti con trombofilia ereditata o acquisita, come le carenze di proteine c o s s, 44 e diversi casi studio hanno anche riportato che LMWh può anche portare a necrosi della pelle.46, 47, infine Non ci sono prove sufficienti che giustificano l’uso sistematico della terapia di bridging. Questo studio ha dimostrato che la terapia di ponte è stata associata ad un aumento del rischio di sanguinamento senza alcun effetto benefico, e solo 1 studio condotto su 5327 pazienti in ambienti ospedalieri è stato rilevato che potrebbe mettere i nostri risultati in prospettiva.16 Kim et AL ha riportato il sanguinamento e i tassi di corsa di 1,0% e 0,3%, mentre nel nostro studio era compreso rispettivamente dello 0,35% a 0,17%. I tassi più bassi qui possono mentire nella differenza tra le impostazioni dello studio, (ad esempio, il nostro campione analitico gestito in Assistenza ambulatoriale può essere più sana di pazienti ospedalizzati). Nonostante i diversi tassi di incidenza, Kim et al16 hanno trovato risultati simili al nostro per i rischi di sanguinamento e ictus: hanno osservato un aumento del rischio sanguinante associato alla terapia di bridging (quotidiani 4.44, 95% CI 1.68-11.72) e un rischio di ictus comparabile tra ponti e Gruppi non -bridged.

È stato anche osservato un’interazione sessuale-sesso di ponte statisticamente significativa sul rischio di sanguinamento di 1 mese. Un’analisi del sottogruppo secondo il sesso ha mostrato che il rischio di sanguinamento era più alto in donne a ponte che in donne non-non imbridate, mentre negli uomini non è stata osservata alcuna differenza. A nostra conoscenza, questa scoperta non è stata precedentemente segnalata. Questo risultato può essere parzialmente dovuto alle differenze nella farmacocinetica e nella farmacodinamica esistenti tra uomini e donne.48 Inoltre, la differenza sessuale è stata studiata in relazione al rischio di sanguinamento di 1 mese nei gruppi a ponti e non -bridi: coerenti con gli studi Atria e Spaf, 49 donne Non ha avuto un rischio di sanguinamento più elevato statisticamente significativo rispetto agli uomini sia nel suo insieme o in gruppi a ponte e non -bridge (dati disponibili su richiesta).

Questo studio ha diverse limitazioni. Poiché la popolazione dello studio consisteva in beneficiari assicurativi sanitari francesi senza storia di ricovero in ospedale per NVAF o di incidente cerebrovascolare / attacco ischemico transitorio o malattie del cuore ischemico, i nostri risultati non possono estendersi alle persone che hanno avviato l’anticoagulazione orale in ospedale o a quelli con un alto anticoagulazione rischio di base del tromboembolismo arterioso.

Al fine di esaminare i risultati degli interessi nei pazienti con NVAF stabili gestiti nelle impostazioni ambulatoriali, abbiamo selezionato coloro che non avevano storia di ricovero in ospedale 3 mesi prima della data della prima VCA che dispensano da una comunità farmacia. In tal modo, abbiamo selezionato quelli per i quali non è indicato la terapia di bridging. Infatti, gruppi a ponte e non imbridati erano abbastanza simili in termini di rischio di tromboembolismo di base (il punteggio medio modificato CA2DS2-VASC del punteggio di 2,7 e 2.8, rispettivamente).Tuttavia, avremmo potuto includere ai pazienti i pazienti per i quali era necessaria una terapia di ponte: un piccolo numero di pazienti è stato ricoverato in ospedale entro 1 mese seguendo la prima dispensazione VCA per la cardioversione elettrica (2,3% in gruppi e 1,0% in gruppi non -bridi). L’HR per il rischio di sanguinamento di 1 mese associato alla terapia di bridging è rimasto invariato (HR = 1,60; 95% CI: 1.27-2.01) dopo aver escluso questi pazienti.

Oltre a questa analisi di sensibilità, abbiamo anche stimato 1 -Month Bleeding Risk nei pazienti con solo confermato AF con un Codice ICD-10 di I48 (68%): il rischio era ancora più alto del 39% nel gruppo a ponte rispetto al gruppo non-non-grosso (HR = 1.39; 95% CI: 1.09- 1.77).

Come altri database di assicurazione sanitaria, il database sniiram non acquisirà determinati dati clinici e di laboratorio come i valori del rapporto (INR internazionale) normalizzato. Sebbene l’INR il valore sia un covariato importante, non crediamo che i nostri risultati siano stati significativamente influenzati dalla mancanza di queste informazioni poiché lo stesso intervallo di intervallo di INR (2-3) è consigliato per i pazienti e non eseguiti i pazienti e le eparine non modificare i valori INR.

In questo studio, non siamo in grado di calcolare specificamente la sensibilità e la specificità delle diagnosi ICD-10 per i risultati definiti dal database di ospedalizzazione (PMSI) rispetto alla revisione del record medico. Sebbene queste misure non siano disponibili, le informazioni sul soggiorno ospedaliero, in particolare la causa del ricovero in ospedale, è accurata e precisa in quanto è utilizzata per allocare il bilancio per gli ospedali pubblici e privati; Pertanto, la qualità dei codici di diagnosi da questi dati viene regolarmente controllata contro i record medici dei pazienti. È importante sottolineare che SNIIRAM e PMSI sono database indipendenti, riteniamo che il pregiudizio diagnostico non sia differenziale tra individui ponti e non ponderati. Infatti, i tassi di incidenza del greggio e le stime del rischio per il sanguinamento e il tratto ischemico o l’embolia sistemica calcolati qui erano coerenti con quelli da altri studi.16, 25

altre variabili definite utilizzando i dati amministrativi, come NVAF, è / SE , altre comorbidità, ospedalizzazione legata alcoliche e relative al tabacco e punteggi modificati Cha2DS2-VASC e has-bled potrebbero essere discutibili. Tuttavia, gli stessi algoritmi utilizzati in uno studio pubblicato di recente 25, 26 sono stati applicati ed è stato rilevato che i tassi di incidenza per il sanguinamento e il colpo sono vicini a quelli riportati in uno studio condotto in ambienti ospedalieri.16 Inoltre, i risultati attesi sono stati osservati con queste variabili derivanti : (1) Dopo 1 mese di follow-up, non è stata osservata alcuna differenza di rischio di sanguinamento tra individui ponti e non imbrogrammi, che è coerente con un’esposizione a breve termine a una terapia di ponte, che di solito dura 5 giorni38; (2) Il punteggio Modificato CA2DS2-VASC è stato fortemente associato a ictus ischemico e all’embolia sistemica, e il punteggio di has-bled modificato con eventi sanguinanti.

Una relazione causale tra l’anticoagulazione del bridging e gli esiti studiati non può essere confermata come questi risultati sono basati su uno studio osservazionale. Infine, sebbene siano tenuti conto del maggior numero possibile di fattori confondenti, come comorbidità e farmaci concomitanti, non può essere esclusa l’effetto confondente dei fattori non misurati e / o sconosciuti. Tuttavia, i nostri risultati non devono essere influenzati dai pregiudizi diagnostici poiché i database per definire lo stato di bridging e i punti finali sono completamente indipendenti.

Conclusioni

La terapia di bridging è stata ampiamente utilizzata all’inizio dell’anticoagulazione orale in una popolazione NVAF stabile. Questa pratica non ha diminuito il rischio IS / SE ma ha aumentato il rischio di sanguinamento. Questi risultati non supportano l’uso del ponte di routine in questa popolazione.

contributi dell’autore

bouillon e zureik hanno scritto le prime e successive bozze di questo documento. Bouillon ha effettuato tutte le analisi statistiche. Tutti gli autori hanno contribuito all’interpretazione dei risultati e dalla revisione della carta e ha approvato la sua versione finale. Bouillon e Zureik sono i suoi garanti. Tutti gli autori sono dipendenti di istituzioni pubbliche (Bouillon, Dray-Spira, Bertrand, Boudali, Zureik: Agenzia nazionale francese per medicine e prodotti sanitari Sicurezza; DuCimetière: Institute francese di salute e ricerca medica). Non c’era fonte di finanziamento per questo studio. Bouillon e Zureik avevano pieno accesso a tutti i dati nello studio e aveva la responsabilità finale per la decisione di presentare la carta per la pubblicazione.

Divulgazione

Nessuna.

Informazioni supplementari

Tabella S1. Articoli inclusi nel punteggio Modificato Cha2DS2-VASC Punteggio

Tabella S2. Articoli inclusi nel punteggio has-bled modificato

Tabella S3. Descrizione degli agenti del bridging

Tabella S4. Descrizione di altri tipi di sanguinamento durante il primo mese di follow-up

tabella S5. Rischi sanguinanti a 1 mese di follow-up secondo i tipi di eparina

tabella S6.Studio dell’interazione tra il bridging e i punteggi CA2DS2-VASC e il BLED modificato e ha associato il rischio di sanguinamento a 1 mese di follow-up (n = 90 826)

Tabella S7. Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione dello studio secondo il sesso

Tabella S8. Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione dello studio secondo il sesso e lo stato del bridging

Tabella S9. Studio dell’interazione tra il bridging e i punteggi CA2DS2-VASC e ha modificato i punteggi Bled associati al rischio di ictus ischemico e embolia sistemica a 1 mese di follow-up (n = 90 826)

Figura S1. Effetto della terapia di bridging sul sanguinamento con il tempo (e il 95% della banda di confidenza puntuale) stimata da una funzione di spline cubica con nodi a 7, 14, 21 e 28 giorni.

Note a piè di pagina

* Corrispondenza a: Kim Bouillon, MD, PhD, Dipartimento di Epidemiologia dei prodotti sanitari, Agenzia nazionale francese per medicine e prodotti sanitari Sicurezza (ANSM), 143 -147 BLVD Anatole, F-93285 Saint-Denis Cedex, Francia. E-mail: kim.sante.fr

presentato durante una sessione di poster moderato presso la Società europea del Congresso della Società di Cardiologia (ESC), dal 27 al 31 agosto 2016, a Roma.

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