Classe Pharmacotherapeutic: Agenti antineoplastici, Kinases inibitori proteici; Codice ATC: L01XE16.

meccanismo di azione

crizotinib è una piccola molecola inibitoria selettiva del ricevitore in

Tyrosine Kinase (RTK) Alk e le sue varianti oncogeniche
(cioè varianti di alch alk e alcune mutazioni di ALK) Il
crizotinib è anche un inibitore dell’RTK del fattore di crescita degli epatociti (HGFR, C-Met), ROS1 (C-ROS) e il ricevitore originale NANTAIS (RON) RTK (RON). Il crizotinib ha mostrato un’inibizione dipendente dalla concentrazione dell’attività di chinasi dell’Alk, Ros1 e

c-Met in test biochimici e ha inibito la fosforilazione e i fenotipi dipendenti da chinasi in modelli cellulari.
Crizotinib ha dimostrato un’inibizione potente e selettiva di crescita e ha indotto l’apoptosi nelle linee di cellule tumorali con varianti di fusione alch (compresa la proteina associata al tipo 4 nel microtubulo di echinodermoderm e ucleophina

-alk),
Varianti di fusione ROS1 o con amplificazione degli armadietti
Génic Alk o Puts. Il crizotinib ha mostrato un’efficienza antitormoriale, compresa una marcata attività antistruatore ciclistica, nei topi che trasportano xenograft tumorali che esprimono le varianti di alch fusion. L’efficacia antitumorale del crizotinib è dipendente dalla dose e ha dimostrato una correlazione con l’inibizione farmacodinamica della fosforilazione delle proteine di fusione alk (EML4-ALK e NPM-ALK) in tumori in vivo. Crizotinib ha anche dimostrato una marcata attività antitumorale negli studi di Xenografts del mouse durante i quali i tumori sono stati generati utilizzando un pannello linee cellulare NIH-3T3 trattata per
esprimere le fusioni chiave ROS1 identificate nei tumori umani.
L’efficienza antitumorale del crizotinib è stata dose-dipendente e
è stata dimostrata una correlazione con l’inibizione della fosforilazione di Ros1 in vivo.

studi clinici

CPNPC ALK-positivo Advanced non precedentemente trattato – randomizzato Fase 3 Efficienza dello studio e sicurezza del crizotinib nel trattamento dei pazienti affetti

Un CPNPC ALK-positivo metastatico, nonostante ricevuto previo trattamento sistemico per malattia avanzata, è stato dimostrato nel settore dello studio globale, randomizzato e aperto 1014.

La popolazione
FAS (set di analisi completa) incluso 343 pazienti con un cpnpc alk -positive avanzato identificato da ibridazione in situ in fluorescenza (in situ Ibridazione fluorescenza, pesci) prima della randomizzazione: 172 pazienti sono stati randomizzati nel braccio crizotinib e 171 nel braccio di chemioterapia (pemétrexed + carboplatino o cisplatin, fino a 6 cicli di trattamento). Le caratteristiche demografiche e patologiche della popolazione globale dello studio sono state: il 62% dei pazienti erano donne, l’età mediana era di 53 anni, il 95% dei pazienti ha avuto un clue
performance ECOG (Gruppo oncologico Cooperat orientale) da 0 o 1 Per l’ingresso nello studio, il 51% dei pazienti era bianco e il 46% erano asiatici, il 4% è stato fumatori attivi, il 32% era il flusso precedente e il 64% non aveva mai fumato. Per quanto riguarda le caratteristiche patologiche della popolazione globale dello studio, il 98% dei pazienti avevano metastasi, il 92% dei tumori era istologicamente classificato come adenocarcinomi e il 27% dei pazienti, presentati metastasi cerebrali presentate.

I pazienti potrebbero continuare il trattamento con crizotinib dopo la progressione della loro malattia , definito secondo i criteri del recista
(criteri di valutazione delle risposte nei tumori solidi), a discrezione degli investigatori se hanno ancora presentato benefici clinici.
Sessantacinque pazienti (73%) degli 89 Trattati di Crizotinib e 11 I pazienti (8,3%) dei 132 trattati di chemioterapia hanno continuato il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione dell’obiettivo della loro malattia.I pazienti randomizzati nel braccio di chemioterapia potrebbero ricevere il crizotinib in caso di progressione della malattia, definito secondo i criteri che si recista e confermati da uno
Comitato di revisione delle radiazioni indipendenti (Revisione della radiologia indipendente, IRR). Centoquarantaquattro pazienti (84%) del braccio di chemioterapia hanno ricevuto un trattamento successivo con crizotinib.

CRIZOTINIB ha esteso significativamente la sopravvivenza senza progressione progressione- Survival, PFS) GRATUITAMENTE), obiettivo principale dello studio, da
Relazione alla chemioterapia basata sulle valutazioni dell’UR. Il profitto portato dal crizotinib in termini di PFS era omogeneo in
sottogruppi di categorie iniziali quali età,
Sesso, origine etnica, stato di fumo, tempo da quando

Diagnosi, Indice di performance ECOG e Presenza di metastasi cerebrali. Un miglioramento digitale della sopravvivenza globale (OS) è stato registrato in pazienti trattati con crizotinib, sebbene questo miglioramento non sia stato statisticamente significativo. I dati di efficienza dello studio randomizzato di fase 3 sono riepilogati in
Tabella 4, e curve Kaplan-Meier

PFS e sistema operativo sono visualizzati nelle figure 1 e 2 , rispettivamente.

tabella 4. Risultati di efficienza dello studio randomizzati di fase 3 fase 3 (popolazione FAS) in pazienti con un CPNPC alch-positivo

< 0,0001

< 0.0001

Criterio di risposta CRISIZINIB N = 172 ChemOterapia N = 171
sopravvivenza senza progressione (secondo l’IRR)
Numero di pazienti che hanno introdotto un evento, n (%) 100 (58%) 137 (80%)
Median PFS in mese (95% IC) 10.9 (8.3; 13,9) 7.0a (6.8, 8.2)
RR (95% IC) B 0,45 (0,35, 0.60) Valore PC
sopravvivenza globali
Numero di decessi, n (%) 71 (41%) 81 (47%)
Bone Median in mesi (95% IC) NA (45.8; Na) 47.5 (32.2; na)
RR (95 % IC) B 0,76 (0,55, 1.05)
PC valore 0.0489
Probabilità di sopravvivenza a 12 mesi, D% ( 95% IC) 83.5 (77.0; 88,3) 78.4 (71.3, 83, 9)
Probabilità di Sopravvivenza a 18 mesi, D% (95% IC) 71.5 (64.0; 77,7) 66.6 (58,8, 73,2)
Probabilità di sopravvivenza a 48 mesi, D% (95% IC) 56.6 (48.3, 64,1) 49.1 (40.5; 57,1) Tasso di risposta obiettivo (secondo l’IRR)
Tasso di risposta obiettivo % (95% IC) 74% (67; 81) 45% E (37; 53)
Valore di PF
TEMPO DI RISPOSTA MOISG (95% IC) 11.3 (8.1; 13, 8) 5.3 (4.1; 5,8)

Abbreviazioni
: IC: intervallo di confidenza; Rr: rischio relativo; IRR: comitato di revisione radiologica indipendente; N / N Numero di pazienti; NA: No
raggiunto; PFS: sopravvivenza senza progressione; OS: sopravvivenza globale.

*
Il PFS, il tasso di risposta oggettivo e la durata della risposta sono definiti in base alla data di analisi del 30 novembre 2013; L’osso è definito secondo l’ultima visita dell’ultimo paziente del

30 novembre 2016 e rappresenta un follow-up mediano di circa 46 mesi.

  • La durata mediana del PFS era di 6,9 mesi (95% IC: 6, 6, 8.3) con Pémétrexed / cisplatin (rr = 0,49, valore di P < 0.0001 per
    crizotinib in confronto con pémétrexed / cisplatin) e 7.0
    Mese (95% CI: 5.9, 8.3) Con Pémétrexed / Carboplatin (rr =

    0,45, Valore di P < 0.0001 per il crizotinib rispetto a Pémétrexed / Carboplatin).

  • in base all’analisi laminata del rischio proporzionale di Cox.

  • dal test di log-rank di laminato (unilaterale).

  • aggiornato dall’analisi finale ossea. L’analisi del sistema operativo non è stata regolata per i potenziali effetti confusi del passaggio nel braccio
    crizotinib (144 pazienti del braccio di chemioterapia hanno ricevuto un trattamento successivo da parte di crizotinib).

  • l’orr
    è stato del 47% (95% IC: 37, 58) per Pémétrexed / cisplatin
    (valore di P < 0.0001 in confronto con il crizotinib) e 44%
    (95% IC: 32, 55) per Pémétrexed / Carboplatina (valore di P
    < 0.0001 in confronto con il crizotinib).

  • dal test del laminato Cobran-Mantel-Hanszel (bilaterale).

  • stimato in base al metodo di Kaplan-Meier.

  • figura
    1. Curve kaplan-meier di sopravvivenza senza progressione (secondo l’IRR) elaborando i bracci nello studio randomizzato di fase 3 fase 3 (popolazione FAS) in pazienti con un CPNPC ALK -positive
    avanzato non precedentemente trattato

    Figura
    2. Curve Kaplan-Meier della sopravvivenza globale mediante il trattamento in lo studio randomizzato di fase 3 fase 3 (popolazione FAS) in pazienti con un ADVANCED ALK-positivo CPNPC

    in pazienti con metastasi cerebrali pretrattati con entrata nello studio, tempo fino alla progressione delle metastasi intracraniche (tempo intracraniale per la progressione, IC-TTP) La mediana era 15,7 mesi nel braccio di crizotinib (n = 39) e 12.5
    mese nel braccio di chemioterapia (n = 40) (rr = 0,45; valore P unilaterale = 0,0315). Nei pazienti senza metastasi cerebrali all’ingresso nello studio, la mediana IC-TTP è stata raggiunta o nel braccio crizotinib (n = 132) o nei bracci di chemioterapia (n = 131) (rr = 0,69, valore della pagina unilaterale agina = 0.1617).

    I sintomi e la qualità complessiva della vita riportata dai pazienti sono stati valutati utilizzando la scala EORCC QLQ-C30 e il suo modulo sul cancro al polmone (Eortc QLQ -Lc13). Un totale di 166 pazienti con braccio crizottinib e 163 pazienti con braccio di chemioterapia hanno riempito i questionari EORCC QLQ-C30 e LC13 all’inclusione e almeno almeno su un’altra visita di follow-up. Un miglioramento significativamente significativo della qualità della vita complessiva è stato osservato nelle braccia di crizotinib nei bracci per il braccio di chemioterapia (variazione globale in relazione ai punteggi all’ingresso dello studio di 13, 8; Valore di P
    < 0.0001).

    <
    tempo fino al deterioramento (tempo di deterioramento, TTD) è stato
    Precedentemente specificato come primo occorrenza di un aumento di
    ≥ 10 punti, rispetto all’ingresso dello studio, decine dei sintomi del dolore toracico, della tosse o del dispnea come “valutato
    da Eortc QLQ-LC13 questionario.

    CRIZOTINIB ha avuto un effetto benefico sui sintomi prolungendo da> Significativamente il TTD in confronto con la chemioterapia (tempo medio di 2,1 mesi rispetto a 0,5 mesi; rr: 0,59; 95% IC: 0,45, 0.77; Valore Bilaterale P del log-rank rettificato in base al metodo Hochberg
    = 0.0005).

    cpnpc alk-positivo avanzato precedentemente trattato – studio randomizzato di fase 3 fase 1007

    L’efficienza e la sicurezza del crizotinib nel trattamento dei pazienti con un CPNPC alch-positivo metastatico, avendo ricevuto un trattamento sistemico precedente per malattia avanzata, sono stati dimostrati in
    Lo studio globale, randomizzato e aperto 1007.

    La popolazione FAS inclusa 347 pazienti con a CPNPC ALK-POSITIVO
    ADVANCED Emesso dalla tecnica del pesce prima della randomizzazione. Centosettantatredici (173) pazienti sono stati randomizzati nel crizotinib e nel braccio del 174 nel braccio di chemioterapia (Pemétrexed o Docetaxel). Le caratteristiche demografiche e patologiche della popolazione globale dello studio erano: il 56% dei pazienti che erano donne, l’età mediana era di 50 anni, il 39% dei pazienti è stata indicizzata performance ECOG da 0 a entrata nello studio
    e il 52% A 1, il 52% di un indice dei pazienti è stato bianco e il 45% erano asiatici, il 4% è stato fumatori attivi, il 33% era il flusso precedente e il 63% non aveva mai fumato, il 93% dei pazienti aveva metastasi e il 93% di I tumori erano istituiti istologicamente come adenocarcinomi.

    I pazienti potrebbero continuare il trattamento che era stato assegnato a loro il progresso della loro malattia, Definito secondo i criteri
    RECISCT, a discrezione dell’investigatore se sembravano disegnare dai benefici clinici del trattamento. Cinquantotto degli 84 pazienti (69%) trattati con crizotinib e 17 di 119 pazienti (14%) trattati da che la chemioterapia ha continuato un trattamento continuo per almeno 3 settimane dopo la progressione dell’obiettivo della loro malattia. I pazienti randomizzati nel braccio di chemioterapia potrebbero ricevere il crizotinib al momento del progresso della loro malattia, definito secondo i criteri del recista e dei criteri confermati dall’IRR.

    Dalle valutazioni dell’UR, il crizotinib ha esteso il PFS, obiettivo principale dello studio, significativamente , in confronto con la chemioterapia. Il profitto portato dal crizotinib in termini di PFS
    è stato omogeneo nei sottogruppi di caratteristiche iniziali, ad esempio, come l’età, il sesso, l’origine etnica, lo stato del fumo, sulla scadenza dalla diagnosi, dell’Indice di performance ECOG, La presenza di metastasi cerebrali e la precedente amministrazione di un ITK in
    L’EGFR.

    I dati di efficienza dello studio 1007 sono riassunti nella tabella 5,
    Le curve kaplan-meieri del PFS e del sistema operativo sono presentate nelle figure 3 e 4, rispettivamente.

    Tabella 5.I risultati dello studio randomizzati di fase 3 di fase 3 in

    pazienti con pre-trattati pre-trattati alk-positivi avanzati (popolazione FAS) *

    0.1145

    86.6 (80.5; 90.9)

    Criterio di risposta CRISIZINIB N = 173 ChemOterapia N = 174 sopravvivenza senza progresso (secondo l’IRR)
    Numero di pazienti che hanno introdotto un evento, n (%) 100 (58%) 127 (73%)
    Tipo di evento, N (%)
    ARRELENSION della malattia 84 (49%) 119 (68%)
    Death senza progresso obiettivo 16 (9%) 8 (5%)
    PF Median PFS in mesi (95% IC) 7.7 (6.0; 8.8) 3.0a (2.6; 4.3)
    RR ( 95% IC) B 0.49 (0,37, 0.64)
    Valore PC < 0.0001
    globali
    Numero di decessi, n (%) 116 (67%) 126 (72%)
    Bone mediana in mesi (95% IC) 21.7 (18, 9; 30.5) 21.9 (16.8, 26.0)
    RR (95% IC) B 0.85 (0.66, 1.10)
    Valore PC
    Probabilità di sopravvivenza a 6 Moise,% (95% IC) 83.8 (77.4, 88.5)
    Probabilità di Sopravvivenza A 1 CNE,% (95% IC) 70.4 (62.9, 76,7) 66.7 (59,1, 73,2)
    tasso di risposta obiettivo (secondo l’IRR)
    Tasso di risposta oggettivo,% (95% IC) 65% (58; 72) 20% F (14; 26)
    Valore PG < 0.0001
    Tempo di risposta Mediae, mese (95% IC) 7.4 (6.1; 9,7) 5.6 (3,4, 8.3)

    Abbreviazioni
    : IC: intervallo di confidenza; RR: Rischio relativo, IRR: comitato di revisione radiologica indipendente; N / N Numero di pazienti; PFS:
    sopravvivenza senza progressione; OS: sopravvivenza globale.

    *
    Il PFS, il tasso di risposta oggettivo e la durata della risposta sono definiti in base alla data di analisi del 30 marzo 2012; Il sistema operativo è definito in base alla data di analisi del 31 agosto 2015.

    a. La durata mediana del PFS era di 4,2 mesi (95% CI: 2,8, 5.7) con Pémétrexed (RR = 0,59, valore di P = 0,0004 per il Confronto di crizotinib
    con Pémétrexed) e 2,6 mesi (IC a

    95%: 1.6, 4.0) con Docetaxel (rr = 0.30, valore di P < 0.0001 per il crizotinib in confronto con il Docetaxel ).

    b. Secondo l’analisi laminata del rischio proporzionale di Cox.

    c. Secondo il test di log-rank laminato (unilaterale).

    d. Aggiornato in base all’analisi del sistema operativo finale. L’analisi finale ossea non è stata regolata per i potenziali effetti confusionali dell’incrocio nel braccio di crizotinib (154 pazienti hanno ricevuto il trattamento successivo con crizotinib).

    e. Stimato dal metodo Kaplan-Meier.

    f. L’OrR
    era del 29% (95% CI: 21, 39) con il Pémétrexed (valore di P <
    0,0001 in confronto con il crizotinib) e il 7% ( 95% IC: 2, 16)
    con Docetaxel (valore di P < 0, 0001 in confronto con
    crizotinib).

    g. Secondo il test del laminato Cobran-Mantel-Haenszel (bilaterale).

    Figura 3.Curve Kaplan-Meier della Sopravvivenza senza progressione (secondo l’IRR) mediante il braccio di elaborazione dello studio randomizzato di 3 fasi 3 (popolazione FAS) in pazienti con un CPNCC avanzato
    Alk-positivo precedentemente trattato

    Figura 4. Curve Kaplan-Meier della sopravvivenza globale con il braccio di trattamento
    nello studio randomizzato a 100 fase 3 fase (popolazione FAS) in pazienti con trattamento avanzato del trattato alk-positivo CPNPC

    probabilità di sopravvivenza (%)

    Numero di pazienti a rischio

    xalkori

    chemioterapia

    xalkori (n = 173)

    median 21.7 mesi

    chemioterapia (n = 174)

    mediana 21.9 mesi

    rischio relativo = 0,85 IC a 95% (0,66 – 1.10)

    P = 0.1145

    TIME (mese)

    Cinquantadue

    (52) I pazienti trattati con crizotinib e 57 pazienti trattati dalla chemioterapia e presentano metastasi del cervello asintomatico pretrattati sono stati inclusi nel 1007 studio di fase 3 randomizzato. Il tasso di controllo della malattia intracranica
    (IC-DCR IC-DCR) a 12 settimane era del 65% e il 46% per i pazienti trattati con crizotinib e chemioterapia, rispettivamente.

    I sintomi e la qualità complessiva della vita riportati dai pazienti sono stati valutati utilizzando il questionario EORCC QLQ-C30 e il suo modulo
    per il cancro del polmone (EORCC QLQ- LC13) all’inclusione (giorno 1
    ciclo 1) e Giorno 1 di ciascun ciclo di elaborazione successivo. In totale,

    162
    Pazienti del braccio di crizotinib e 151 pazienti del braccio di chemioterapia

    Seguire i questionari Eortc QLQ-C30 e LC -13 a L ‘incluso e quindi
    almeno 1 altra visita.

    CRIZOTINIB ha avuto un effetto benefico sui sintomi prolungendo da> Tempo significativo fino al deterioramento (tempo mediano di 4.5
    mesi contro 1,4 mesi) sintomi di dolore toracico, dispnea o tosse segnalati da pazienti, rispetto alla chemioterapia
    (RR: 0,50; IC a

    95%: 0,37, 0.66; Bilaterale P Valore P Bilaterale POLE del rango di registro rettificato in base al metodo Hochberg < 0.0001).

    I miglioramenti rispetto all’entrata nello studio sono stati ignificativamente Più alto con il crizotinib, rispetto alla chemioterapia

    per quanto riguarda l’alopecia (cicli da 2 a 15; valore di P < 0, 05), tosse (cicli 2 a 20; Valore di P <
    0.0001), Dyspnea (cicli da 2 a 20, valore di P < 0.0001),
    EMOPTYSIS (cicli da 2 a 20, valore di P < 0,05), dolori nel braccio o alle spalle delle abilità (cicli da 2 a 20, valore di P < 0.0001), i dolori toracici (cicli da 2 a 20; valore di P < 0.0001) e i dolori in altre parti del corpo (cicli da 2 a 20; valore di P
    < 0,05). Il deterioramento, rispetto all’entrata nello studio,
    Neuropatie periferiche (cicli da 6 a 20; valore di P < 0.05), delle disfatiche (cicli da 5 a 11; valore di P < 0,05) e lesioni
    (cicli da 2 a 20; valore di P < 0,05) è stato significativamente significativamente inferiore con il crizotinib in confronto con la chemioterapia.

    In generale, il crizotinib ha migliorato la qualità della vita globale e i miglioramenti osservati in Relazione con l’ingresso nel settore Lo studio è stato significativamente più grande nel braccio di crizotinib in relazione al braccio di chemioterapia (cicli da 2 a 20; valore
    da P < 0,05).

    Un singolo braccio Studi su pazienti con CPNPC Alk-positivo avanzato

    L’uso del crizotinib in monoterapia per il trattamento del CPNPC ALK-positivo
    ADVANCED è stato valutato in due studi internazionali, un braccio
    (studi 1001 e 1005). Tra i pazienti inclusi in questi studi, i pazienti descritti di seguito avevano ricevuto un trattamento sistemico anteriore per il cancro localmente avanzato o metastatico. In questi due studi, il principale criterio di efficienza era il tasso di risposta dell’obiettivo
    (Orr) secondo i criteri del recista.

    149 I pazienti con CPNPC avanzati ALK-positivi sono stati inclusi ello studio 1001 al momento dell’analisi PFS e ORR, incluso quello con almeno un trattamento precedente. I dati demografici e patologici erano i seguenti: il 50% dei pazienti erano donne, l’età media era di 51 anni, il 32% dei pazienti ha avuto un indice di performance ECOG da 0 all’ingresso nello studio e il 55% di un indice di 1 Il 61% dei pazienti era il bianco e il 30% erano asiatici, meno dell’1% dei pazienti erano fumatori attivi, il 27% era vecchio fumatori e il 72% non aveva mai fumato, il 94% dei tumori era metastatico e il 98% sono stati classificati istologicamente come adenocarcinoma. La durata mediana del trattamento era di 42 settimane.

    934 Avand Alk-positive cpNPC pazienti avevano ricevuto
    del crizotinib nello studio 1005 al momento dell’analisi del PFS e negli Orr. I dati demografici e patologici erano: il 57% dei pazienti erano donne, l’età mediana era di 53 anni, l’82% dei pazienti ha avuto un indice di performance ECOG e 0/1 per entrare nello studio e del 18% a 2/3, Il 52% dell’indice dei pazienti era il bianco e il 44% erano asiatici, il 4% dei pazienti erano fumatori attivi, il 30% era vecchio. Il fumo e il 66% non erano mai stati fumati, il 92% dei tumori è stato metastatico e il 94% sono stati classificati istologicamente come adenocarcinomi. La durata mediana del trattamento per questi pazienti era di 23 settimane. I pazienti potrebbero perseguire il trattamento dopo la progressione della loro malattia, definiti in base ai criteri del recista, a discrezione dell’investigatore.
    Settantasette di 106 pazienti (73%) Continua trattamento di
    crizotinib per almeno 3 settimane dopo la progressione dell’obiettivo della loro malattia.

    I risultati dell’efficienza degli studi 1001 e 1005 sono mostrati nella Tabella 6.

    Tabella 6. Risultati di efficienza degli studi 1001 e 1005 nell’avanzato CPNPC Alk-positivo

    criterio di efficienza studio 1001 studio 1005
    N = 125A n = 765A
    Tasso di risposta obiettivo (Orr) B 60 (51; 69) 48 (44; 51)
    Ritardo della risposta tumorale (TTR) in settimane 7.9 (2,1, 39,6) 6.1 (3; 49)
    Tempo di risposta (CD) C in settimane 48.1 (35.7; 64,1) 47.3 (36; 54)
    sopravvivenza senza progressione (PFS) in mesi 9.2 (7.3, 12.7) 7.8 (6.9, 9.5 ) D N = 154E n = 905e
    Numero di decessi, n (%) 83 (54%) 504 (56%)
    Globalc mese 28.9 (21, 1; 40,1) 21.5 (19.3; 23,6)

    Abbreviazione: IC: intervallo di confidenza; N / N Numero di pazienti.

    a.Durante le date di analisi: 1 giugno 2011 (studio 1001) e il 15 febbraio 2012 (studio 1005).

    B. La risposta non può essere valutata in tre pazienti dello studio 1001 e in 42 pazienti dello studio 1005.

    Cestimée del metodo Kaplan-Meier.

    D. I dati PFS del PFS dello studio 1005 relazionano 807 pazienti della popolazione dell’analisi della sicurezza diagnosticata mediante

    Tecnica del pesce (Data di analisi: 15 febbraio 2012).

    e.loys della data di analisi: 30 novembre 2013.

    cpnpc ros1-positivo avanzato

    L’uso di crizotinib in monoterapia nel trattamento del CPNPC ROS1- Positive
    Advanced è stato valutato in uno studio multicentrico, internazionale,

    Studio 1001. In totale, 53 pazienti con ADVANCED ROS1-positivi cpNPCS erano stati inclusi nello studio. La data di analisi, tra cui 46 pazienti con CPNPC ROS1-positivo
    Avanzato precedentemente trattato e un numero limitato di pazienti (n = 7)
    Non avendo ricevuto un trattamento sistemico anteriore. Il criterio principale dell’efficacia era l’OrR secondo i criteri del recista. I criteri secondari erano: TTR, DR, PFS e OS. I pazienti hanno ricevuto 250 mg di crizotinib orale due volte al giorno.

    I dati demografici erano: il 57% dei pazienti erano donne, l’età mediana aveva 55 anni; 98% dei pazienti
    ha avuto un indice di performance ECOG di 0 o 1 all’ingresso in studio e il 2% un indice di 2. Il cinquantasette percento (57%) dei pazienti era bianco e il 40% erano asiatici; Il 25% dei pazienti e gli ex fumatori e il 75% non erano mai stati fumati. Le caratteristiche della patologia
    erano le seguenti: Il 91% dei pazienti aveva il cancro metastatico, il 96% di un adenocarcinoma e il 13% non avevano ricevuto alcun trattamento sistemico per un cancro metastatico.

    in
    Studio 1001, i pazienti hanno dovuto presentare una CPNPC ROS1-Positive Advanced
    prima di essere incluso nella sperimentazione clinica. Per la maggior parte dei pazienti, lo stato ROS1-positivo è stato identificato da pesci. La durata mediana del trattamento era di 101 settimane. È stato osservato 5
    Risposte complete e 32 risposte parziali per un Orr del 70% (IC
    95%: 56%, 82%). DR Median non è stato raggiunto (95% IC: 15.2 mesi, non raggiunto (NR)). Durante le prime 8 settimane di trattamento o obiettivi. La PF mediana alla data dell’analisi è stata 19.3 mesi (95% CI: 14.8, NR). I dati di sopravvivenza complessiva
    non sono stati sfruttabili alla data di analisi.

    I dati di efficienza dei pazienti con un CPNPC ROS1-positivi sono avanzati nello studio 1001 sono riassunto nella Tabella 7.

    Tabella 7. Risultati dell’efficienza dello studio 1001 nell’avanzato CPNPC ROS1-Positivo

    Criterio di efficienza Studio 1001 N = 53A
    Tasso di risposta obiettivo (Orr) 70 (56; 82)
    Tempo di risposta del tumore (TTR) in settimane 8 (4; 32)
    Tempo di risposta (DR) B in mesi NR (15.2, NR)
    Sopravvivenza senza progressione (PFS) B in mesi 19.3 (14.8, nr)

    Abbreviazione: IC: intervallo di confidenza; N / N: numero di pazienti; NR: non raggiunto.

  • Durante la data di analisi: 30 novembre 2014.

  • stimato dal metodo Kaplan-Meier.

  • istologia diversa da adenocarcinoma

    914 e 1007 Phase 3 Studi randomizzati hanno incluso 21 pazienti non precedentemente elaborati e 12 pazienti trattati in precedenza
    Per un avanzato CPNPC alk-positivo avanzato la cui istologia non era un adenocarcinoma. I sottogruppi di questi studi erano dimensioni troppo piccole per consentire conclusioni affidabili da disegnare.Va notato che nessun paziente soffre di ciò è stato randomizzato nel braccio di 8 razotinib dello studio 1007 e che nessun paziente ha raggiunto che è stato incluso nello studio 1014 a causa dell’uso del trattamento con Pémétrexed come comparatore.

    Le informazioni disponibili da 45 pazienti in precedenza
    trattate per un CPNPC la cui istologia non è un adenocarcinoma
    (compresi 22 pazienti con i 22 pazienti) valutabili per la risposta in
    Studio 1005. Le risposte parziali sono state osservate in 20 pazienti tra 45 attacchi non adenocarcinoma tipo CPNPC con un Orr del 44% e in 9 I pazienti tra il tipo di epidermoide del tipo 22 CPNPC con un Orr del 41%, che sono stati entrambi inferiori in
    orr segnalati durante lo studio 1005 (54%) per tutti i pazienti.

    Re-somministrazione di crizotinib

    Nessuna sicurezza dei dati ed efficienza è disponibile per quanto riguarda la riassministrazione di crizotinib in pazienti trattati in precedenza per crizotinib.

    pazienti anziani

    Tra i 171 pazienti con CPNPC alch-positivi trattati con crizotinib,
    come parte dello studio randomizzato di fase 3 fase, 22 (13%) erano 65 o Più vecchio e 26 (24%) dei 109 pazienti alch-positivi che hanno ricevuto crizotinib dopo aver progredito nelle barre di chemioterapia. Dei 172 pazienti alk-positivi trattati da
    crizotinib come parte dello studio randomizzato di 100 fase 3, 27 (16%) avevano 65 anni o più. Come parte di semplici studi nel braccio, 1001 (n = 154) e 1005 (n = 1063) condotto in pazienti con CPNPC alk-positivi, 22 (14%) e 173 (16%) sono stati invecchiati 65 anni di età o più vecchio, rispettivamente. Nei pazienti con CPNPC
    alch-positivi, la frequenza degli eventi avversi è stata generalmente simile a pazienti di < 65 anni e nei pazienti ≥ 5 anni, ad eccezione dell’edema E stitichezza, che è stata riportata più frequentemente (≥ 15% di differenza) nello studio 1014 ai relativi ai pazienti trattati con crizotinib invecchiato ≥ 65 anni. Nessun paziente incluso nel braccio di crizotinib degli studi 1007 e 1014 fase 3 randomizzati e inclusi nel 1005 studio a braccio singolo ed anziani da > 85 anni. Un paziente alch-positivo sul 154 era anziano > 85 anni nello studio a braccio singolo 1001 (vedere anche la modalità di dosaggio e amministrazione e proprietà farmacocinetiche). Tra i 53 pazienti con i pazienti con CPNPC ROS1-positivi dello studio unico di 1001, 15 (28%) erano 65 e oltre. Non c’era paziente
    Ros1-positivo invecchiato > 85 anni nello studio 1001.

    Popolazione pediatrica

    L’agenzia europea dei medicinali ha dato una deroga all’obbligo di presentare i risultati degli studi effettuati con Xalkori in tutti i sottogruppi dei sottogruppi della popolazione pediatrica nel CPNPC (vedere la sezione Dosaggio e la modalità di amministrazione per informazioni sull’uso pediatrico).

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