Introducción

En todas las etapas de la progresión de una enfermedad tumoral, puede ser necesario tratar el dolor intercurrente usando sistémicamente Antálgico. La identificación de su origen nociceptivo o neurogénico, la evaluación de su intensidad, su ritmicidad (episódica o continua) y las repercusiones permiten apuntar mejor al soporte analgésico.

La escala analgésica a tres niveles propuestos por La Organización Mundial de la Salud (OMS) por el dolor canceroso sigue siendo relevante para oponerse al dolor nociceptivo. En el primer nivel, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa llegaron a expandir la elección del practicante. El paso del primer cojinete a un opioide se indica cuando aumenta la intensidad del dolor o cuando las comorbilidades y llegan la demanda. El objetivo principal está dirigido a una mejora significativa en la comodidad de los pacientes en una situación de cuidados paliativos. En el segundo y tercer nivel, algunos opioides deben eliminarse si se prevé un uso regular. Estos son aquellos cuya farmacología es poco conocida o que tienen propiedades antagonistas o metabolitos activos poco caracterizados o tóxicos, y aquellos cuya administración repetida puede llevar a la toxicidad de los órganos (dextropropoxyphène, nicomorfina, nubaïne, pehidina, pentazocina, tilidina). La vía de administración debe adaptarse a la intensidad, el grado de urgencia y el contexto clínico. El beneficio de un camino parenteral rápido es aumentar la eficiencia analgésica inicial (alivio más rápido), pero el carácter más invasivo y el riesgo de inducir la adicción al limitar el uso repetido.

el lugar del COX-2 antiinflamatorio inhibidores selectivos en el tratamiento del dolor de cáncer

El objetivo de este artículo es posicionar los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en el zócalo a cargo del dolor canceroso y considerar las alternativas alternativas en Caso de comorbilidades o compañeros que realizan el uso de AINE difíciles.

El uso de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo es útil durante el dolor canceroso que involucra en metástasis óseas particulares o cuando un proceso inflamatorio causa dolor episódico. Se discute la ingesta de opioides en las condiciones de dolor episódico inflamatorio. Los metanálisis sobre los patrones de dolor agudo inflamatorio postoperatorio revelan una eficacia opioide inconsistente en comparación con los AINE.2 Cuando el dolor metastásico óseo es intermitente, l el uso de opioides a veces conduce a un Sedación abrumada en reposo, mientras que la antalgia es insuficiente cuando el dolor crece con movilización. La contribución de los antiinflamatorios esteroides o no esteroideos en el dolor episódico causado por lesiones de tejidos blandos, las membranas mucosas y los huesos siguen siendo a menudo a menudo anécdólicas y no se han controlado rigurosamente. Este enfoque, sin embargo, sigue siendo la recomendación propuesta por el Comité Europeo de Cuidados Paliativos cuando el dolor canceroso es episódico.2 En esta situación, es necesario centrarse en rápido (Galénico para la liberación o la solución inmediata) para ejercer un control más rápido sobre los dolores activados y permitir una mejor anticipación (Tabla 1). Al comparar el tiempo requerido para obtener las concentraciones plasmáticas máximas, los AINE COX-2 selectivos no aparecen como moléculas óptimas.

Las virtudes antitumorales de los AINE podrían ser otra ventaja para su expansión de receta en situaciones de cuidados paliativos secundarios con una neoplasia. Se ha sugerido una disminución en la aparición de ciertos cánceres colorrectales por estudios epidemiológicos en pacientes que realizan un uso regular de los AINE clásicos. Con los inhibidores de COX-2 selectivos, estudios recientes revelan que Celecoxibe reduce la cantidad de pólipos adenomatosos en pacientes con una poliposis familiar. El mecanismo íntimo todavía está incompletado, pero implicaría una restauración de fenómenos de apoptosis celular y inhibición de la angiogénesis. Por lo tanto, la pregunta surge de la utilidad de los AINE en la oncología y, en particular, en presencia de un cáncer digestivo. Sin embargo, los modelos experimentales revelan una atenuación neta de la ganancia observada de acuerdo con la progresión del tumor.30 Entre los treinta estudios controlados, algunos de los cuales fueron aleatorizados y prospectivos, uno de ellos, llevado a cabo con el sulindac en la prevención primaria en la poliposis familiar, ha demostrado negativo a pesar de un poder satisfactorio que contrasta con los datos epidemiológicos observados.4.5 Cox selectivo -2 Los inhibidores se evalúan actualmente en ensayos clínicos, como la terapia adyuvante para pacientes con cáncer establecido o avanzado. Se proporcionará un estudio aleatorizado a gran escala (n = 7000) en el que se administrará el rofecoxibe después de que se proporcione la resección curativa del cáncer colorrectal. Numerosos estudios en curso también evalúan la contribución de los inhibidores de COX-2 en combinación con los agentes citotóxicos en pacientes con tumores colorrectales recurrentes, cánceres pulmonares y cáncer cervical. Las hipótesis hechas, más interesantes, merecen la confirmación antes de expandir estos requisitos de prevención para la prevención primaria, secundaria o como quimioterapia adyuvante contra el cáncer.4

Perfil de seguridad de AINCOX-2 selectivo

AINES son efectivos, pero al costo de la gastroinicidad y la interrupción de la agregación plaquetaria por inhibición de COX-1. El riesgo de hemorragia digestiva y trastorno de coagulación es ciertamente importante en una población de cáncer a menudo mayor donde los síndromes y quimioterapia de los parenoplásicos pueden afectar los parámetros de coagulación. La inhibición selectiva del COX-2 mejoraría los síntomas de la inflamación al reducir el riesgo de provocar alteraciones de plaquetas y lesiones gastrointestinales severas. Durante una colusión de metanálisis ocho estudios, que comprenden 3357 pacientes con dolor reumático, la incidencia acumulativa de perforaciones, úlceras y hemorragias del tracto gastrointestinal proximal en pacientes que toman rofecoxibe (12.5 mg, 25 mg o 50 mg / día; dosis promedio 25 mg / el día) fue significativamente menor que la incidencia observada en pacientes con un inhibidor no selectivo de ciclooxigenasa (ibuprofeno, diclofenac o nabumetona; n = 1564) .6 Además, dos estudios aleatorios, paralelos, doble ciego, el estudio del vigor (n = 8076) y el estudio de clase (n = 8059), han confirmado una reducción de eventos digestivos severos en rocéxibe y celecoxibe, en comparación con los AINE convencionales en pacientes con artritis reumatoide o poliartritis.7.8 Tenga en cuenta que la incidencia de trastornos gastrointestinales menores, tales como dispepsia y dolor abdominal, mientras que es más bajo que el de los AINE convencionales, Deme Es mayor que el placebo esperado en este grupo de pacientes. Aunque no hay un estudio controlado realizado en pacientes con cáncer, el entusiasmo generado por una mayor seguridad digestiva, para la eficiencia sin duda comparable a los AINE convencionales, no debe llevar al prescriptor para extrapolar esta ganancia. Seguridad digestiva a efectos adversos renales, cardiovasculares y plaquetarios adversos.

Inhibidores selectivos de COX-2 y eventos trombóticos: ¡Ventajas o desventajas en pacientes con cáncer?

A diferencia de los AINE convencionales, los inhibidores de Cox -2 selectivos no ejercen efecto en la agregación plaquetaria. Por el contrario, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de COX-2 reducen la producción de prostaciclina (PGI2), vasodilatador y poderoso anti-socio, con una posible consecuencia de un efecto prostrombótico. El estudio del vigor sugirió que el riesgo relativo de presentar un evento cardiovascular importante fue de 2.38 en el grupo de pacientes tratados con ROFECOXIBE 50 mg / j, en comparación con el grupo de control que recibió naproxen 1000 mg / j.7 Esta observación podría explicarse por un protestrombótico. Efecto de RoofeCoxibe, con un efecto antitrombótico de naproxeno o por una combinación de ambas hipótesis. La enfermedad subyacente, la poliartritis en este caso también podría estar en la raíz del aumento del riesgo cardiovascular. La clase de clase que comparó celecoxibe 400 mg / d con dos AINS clásicos (Ibuprofen 800 mg 3x / J o Diclofenac 75 mg 2x / d) no mostró una diferencia significativa en los eventos cardiovasculares.8 Tenga en cuenta que en este segundo estudio, el uso de aspirina en Las dosis de menos de 325 mg / día no fueron un factor de exclusión. Por lo tanto, la ausencia de un aumento en la incidencia del evento cardiovascular podría atribuirse al uso de aspirina o el efecto antiarregular más bajo del ibuprofeno y diclofenaco en relación con el naproxeno. Un metanálisis de 48,540 pacientes, de los cuales 25 133 tomaron aspirina y un placebo, revela una incidencia de infarto de miocardio de 0.52% en el grupo placebo.Cuando los autores se aventuraron a comparar este impacto en el infarto de los pacientes tratados con rofecoxibe o celecoxibe, los resultados son perturbadores. Esta incidencia es de 0,74% (p = 0.04) en pacientes con rofecoxibe y 0.80% (p = 0.02) en pacientes bajo celecoxibe, sugiriendo que el riesgo de infarto de miocardio puede ser mayor cuando se utiliza un inhibidor selectivo de COX-2.9 Otro meta- El análisis de los estudios de desarrollo clínico de ROFECOXIBE, incluidos más de 28,000 pacientes, da resultados contrastantes y no ayuda a la hipótesis del efecto protrombótico de la COX-2.10 selectiva

La existencia de un efecto protrombótico de los inhibidores selectivos de COX-2 no se demuestre , y los futuros estudios son esenciales para especificar su perfil / beneficio de riesgo a este respecto, especialmente en pacientes con cáncer cuyo síndrome de la parenoplásica puede provocar complicaciones trombóticas. Su uso se preferiría en pacientes con cáncer con tumor o trombocenia tóxica. Finalmente, cuando hay una receta, una AIN antalórica a un paciente que toma aspirina en la prevención secundaria, se debe preguntar si es necesario o no.

Los datos clínicos recientes enfatizan el potencial de la interacción de las drogas de los AINE no selectivos. con aspirina, en el sitio de bonos plaquetarios. Esta interacción realiza la efectividad anti-socio de la aspirina incierta durante un uso combinado con un ADAB convencional.11 El uso de estos mismos Aids en ausencia de aspirina tampoco permite proporcionar protección cardiovascular. Efectivo.12

La posible alternativa sería perseguir la aspirina y administrar un NSAF selectivo COX-2 proporcionado, por supuesto, que prueben sin efecto prosperomótico. En este plan, al menos, ofrecerían una ventaja sobre otros AINE.

COX-2 selectivo, edema, inhibidores de la insuficiencia cardíaca y de la insuficiencia cardíaca

La retención de hidrosóde es una característica de todo largo- El AINE de pie y la aparición del edema puede ocurrir en un porcentaje de hasta el 20% de los pacientes expuestos. Celecoxibe y Rofecoxibe se han asociado con una retención hidrosada en algunos de los sujetos. Tratado durante 1-2 semanas continuamente. El mecanismo fisiopatológico involucra la inhibición de la producción de la PGE2, que es la prostaglandina más abundante en túbulos renales e influye en el transporte tubular de Hidrosóde. Los pacientes que toman AINE también aumentan su riesgo de desarrollar presión arterial alta. Un estudio controlado aleatorizado que comparó Celecoxibe y Rofecoxibe en una población hipertensiva de más de 65 años ha revelado una elevación de la presión arterial en más del 10% de los pacientes; La diferencia observada entre Celecoxibe y Rofecoxibe se puede atribuir a sus dosis y propiedades farmacocinéticas. Un control de la tensión deficiente es aún más preocupante, ya que la proporción de pacientes con una HTA mal controlada continúa creciendo durante las seis semanas de observación del estudio.14 El mecanismo fisiopatológico no es completamente elucidible, pero además de la retención de hidrosodos, el aumento En resistencias vasculares periféricas y el aumento de los endotelinas renales están involucradas.

La selectividad COX-2 no permite evitar estas complicaciones bien conocidas de los AINE. Estas observaciones sugieren que la precaución es rigurosa al adaptar los inhibidores selectivos de COX-2 en individuos particularmente sensibles a la retención hidrosostada, incluidos los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca o eventos pulmonares de patologías tumorales. O infeccioso. También se han informado observaciones aisladas de insuficiencia cardiopatal en los inhibidores de COX-2 selectivos.15,16 Informe de las autoridades de la farmacovigilancia 381 Observaciones de la insuficiencia cardíaca relacionada con la administración de inhibidores selectivos de COX-2 (137 casos bajo celecoxibe de 26,038 efectos adversos identificados, y 244 casos bajo rofecoxibe de 25,312 efectos adversos identificados). Si aún se necesitan estudios clínicos a gran escala para aclarar el riesgo de insuficiencia cardíaca relacionada con los inhibidores de la COX-2 selectivos, existen casos de casos de control de casos (n = 1023) en relación con el uso de AINE no selectivos que demuestran que el riesgo de Los pacientes mayores para ser hospitalizados para la insuficiencia cardíaca fueron el doble de importante si hubieran tomado una NSA clásica durante la semana anterior a su hospitalización.En pacientes con patología cardíaca preexistente, el riesgo relativo se multiplicó por 10 y parecía correlacionado en la dosis de AIN utilizada en las semanas anteriores a la hospitalización. Por lo tanto, los AINE serían responsables del 19% de las admisiones hospitalarias para la insuficiencia cardíaca congestiva.17

La toma concomitante de un NSAA parece ser un factor de riesgo para la ocurrencia de insuficiencia cardíaca en pacientes bajo tratamiento diurético. Al colmizar dos bases de datos, los autores holandeses pudieron resaltar que el agarre concomitante de AINE y un diurético se asocia con una duplicación del riesgo de hospitalización para la insuficiencia cardíaca en comparación con el uso del diurético solo. La mayoría de estas hospitalizaciones se realizarían dentro de los 30 días posteriores a la iniciación de la terapia dual, con un mayor riesgo durante los primeros días.18 La administración concomitante de AINE y un inhibidor de la enzima de conversión (IEC) también parecería aumentar el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca. Los AINE inhiben la síntesis de las prostaglandinas, mientras que los IECs inhiben la formación de angiotensina II. Sin embargo, estas dos hormonas ejercen un efecto protector en el riñón al preservar la filtración glomerular (GFR): angiotensina por su efecto vasoconstrictor en las arteriolas e eferteras de las tandalinas por su efecto vasodilador glomerular y tubular. De hecho, la PG interfiere con la secreción de transporte ad hoc, lo que afecta así a la diuresis y la nutriura. La inhibición simultánea de la angiotensina II y las prostaglandinas puede llevar a una insuficiencia renal funcional, que promueve el desarrollo de una sobrecarga de volumen que puede causar o agravar la insuficiencia cardíaca.

cuatro factores de riesgo específicos. Puede predisponer a los pacientes simultáneamente a la IEC y un Aind para desarrollar una insuficiencia renal funcional en pacientes con insuficiencia cardíaca que recibe IECS y AINE simultáneos: hipoperfusión renal marcada, tratamiento diurético agresivo, la presencia de diabetes y la intensidad de la inhibición hormonal a nivel renal (Tabla 2). En vista de la similitud de los inhibidores de COX-2 y los AIns convencionales en términos de los efectos secundarios renales, parece razonable respetar las mismas precauciones que con los AINE convencionales durante la asociación de un COX-2 NSAID selectivo a un tratamiento antihipertensivo (especialmente si es Diuréticos y un IEC).

2 selectivo y riñón

El impacto general de los efectos adversos renales después de usar el AINE es del 5% y asciende al 20% en pacientes de riesgo (pacientes ancianos y / o conocidos para la interrupción hemodinámica de la cardiovascular, renal, hepático o volumen. ).

La insuficiencia renal aguda se produce en 0,5 a 1% de los pacientes bajo AINS, especialmente aquellos cuyo flujo renal residual depende del efecto vasodilatador de las prostaglandinas. La función renal bajo ciertas condiciones patológicas depende del lado del efecto vasodilatador de las prostaglandinas cuya síntesis está asegurada por la COX-1, pero también la COX-2. Esto se ha observado en particular en los modelos experimentales de privación salina. A pesar de la persistencia de la actividad COX-1 al tomar un COX-2 NSOS selectivos, la hemodinámica glomerular no se conserva mejor, particularmente en sujetos arriesgados, tales como pacientes cirróticos, aquellos que tienen insuficiencia cardíaca y sujetos ancianos. Los resultados de numerosos estudios clínicos indican que debemos administrarlos con la misma precaución que los AINS clásicos (Tabla 3) .19

¿Qué antalgéico en caso de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal grave?

En caso de insuficiencia cardíaca, los AINE deben manejarse con Se debe preferir un montón de circunspects y uso de opioides. Este último incluso mejora la hemodinámica en estas condiciones. Sin embargo, si la insuficiencia cardíaca es severa, conduce a una reducción en el flujo; Esto puede provocar un aumento en la biodisponibilidad y una reducción en la eliminación de las moléculas de extracción hepática (Pehidina, fentanilo, morfina) y, por lo tanto, una extensión de la duración de la acción y un riesgo de acumulación de drogas. Una disminución en las dosis administradas puede ser la solución a este problema y la morfina es ciertamente la más manejable en un contexto de este tipo.

En caso de insuficiencia renal moderada a grave, los AINE deben ser proscritos, el papel paracetamol En la ocurrencia o agravación de la insuficiencia renal se discute.20,21 La mayoría de los opioides verán su efecto aumento o nuevas toxicidades aparecerán debido a la acumulación de la molécula madre o sus metabolitos activos (morfina, hidromorfona, pehidina). Por lo tanto, es necesario privilegiar un analgésico opioide cuyos metabolitos son poco o no activos como la buprenorfina (Tabla 4).

anti-cox-2 selectivo y hepático

Durante la lesión hepática severa, los AINS clásicos deben ser proscritos, o debido a su hepatotoxicidad (Nimesulide, Diclofenac o paracetamol), o debido a su efecto plaquetario antiagregante (AIns no selectivo). Los pacientes con cirrosis hepática han aumentado las tasas PG urinarias útiles para la regulación de la hemodinámica renal, la excreción de agua libre y la reabsorción de sodio.19.22 Es muy probable que en estas situaciones, los inhibidores selectivos COX-2, aunque no afectan la agregación de plaquetas, no difieren de convencional Los AINE y un síndrome de hepato-renal pueden precipitarse por la administración de AINE.

Antálica sistémica en caso de falla hepática grave?

La mayoría de los opioides son moléculas metabolizadas por el hígado. La oxidación es su ruta de eliminación preferencial con la excepción de la morfina y la buprenorfina que se encuentran principalmente glucuronjugados. La glucuroconjugación es la función enzimática hepática que se altera en lo último durante el deterioro hepático. La morfina y la buprenorfina son, por lo tanto, los opioides a preferirse durante la insuficiencia hepatocelular. Una atenuación de la función de oxidación contribuirá a la elongación de la vida media y la duración de la acción, así como el riesgo de acumulación de opioides cuya eliminación depende del metabolismo oxidativo hepático. Este es el caso de fentanilo, metadona, pehidina, dextropropoxifeno. A la inversa, los opioides cuya efectividad depende en parte de la bioactivación hepática (codeína, tramadol, dihidrocódodo, oxicodona) puede ver su disminución de la eficiencia analgésica.

Antálgico En caso de polimedicación y interacciones de medicamentos para temer?

Es importante preocuparse por las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas no deseadas durante el uso de antiinflamatorios o opioides.

La eliminación hepática de los AINE y de ciertos opioides hace que el hígado sea un objetivo preferencial para las interacciones farmacocinéticas ( El tramadol, la buprenorfina, el fentanilo o la metadona, cuya eliminación se puede reducir la eliminación de los bloqueadores CYP3A4 (inhibidores de la proteasa de macrolides-amiodarona) o acelerados por ciertos antibióticos (rifampicina-rifabutina), anticonvulsivos (carbamazepina-fenitoína) o agentes fitoterapéuticos (Wort de San Juan ). Por otro lado, la presencia de inductores enzimáticos. Los citocromos pueden aumentar el riesgo de toxicidad hepática del paracetamol. De manera similar, existe un riesgo potencial de interacción con las drogas al asociar a un AIN y medicamentos cuyo metabolismo está catalizado por CYP2C9. Este es el caso cuando asociamos los AINE con amenocoumarol, ciertas hipolipemiantes, o ciertas hipoglucemias orales, por ejemplo.

Farmacodinámica, medicamentos que resultan en la modulación del sistema cardiovascular como los diuréticos, los antiaccics o los inhibidores de la enzima de conversión o Los fármacos potencialmente nefrotóxicos, como cierta quimioterapia antitumoral, deben alentar al prescriptor a evitar los AINE.

La asociación de menores o mayores tranquilizantes con opiáceos puede inducir una depresión del sistema nervioso central y mejorar el efecto sedante, así como a otras centrales. Efectos de los opioides. Las propiedades farmacológicas de ciertos opioides, que activan otros sistemas, como las monoaminas (tramadol, dextropropoxyphène, Pehidine, metadona), requieren evitar su asociación a los fármacos IMAO y Serotoninricos.23.24

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