introdução

em todas as fases da progressão de uma doença tumoral, pode ser necessário tratar a dor intercorrente usando sistemicamente antálgico. A identificação de sua origem nociceptiva ou neurogênica, a avaliação de sua intensidade, sua ritmicidade (episódica ou contínua) e as repercussões permitem melhor direcionar o apoio analgésico.

A escala analgésica a três níveis propostos por A Organização Mundial da Saúde (OMS) por dor cancerosa permanece relevante para se opor a dor nociceptiva. No primeiro nível, os inibidores seletivos da ciclooxigenase passaram a expandir a escolha do praticante. A passagem do primeiro rolamento para um opioid é indicada quando a intensidade da dor aumenta ou quando as comorbidades e exigem demanda. O principal objetivo é destinado a uma melhoria significativa no conforto dos pacientes em uma situação de cuidados paliativos. No segundo e terceiro níveis, alguns opioides devem ser removidos se o uso regular for previsto. Estas são aquelas cuja farmacologia é mal conhecida ou que possuem propriedades antagônicas ou metabólitos ativos mal caracterizados ou tóxicos, e aqueles cuja administração repetida pode levar à toxicidade de órgãos (dextropropoxifê, nicomorfina, nubaïne, peescine, pentazocina, tilidina). A via de administração deve ser adaptada à intensidade, o grau de urgência e o contexto clínico. O benefício de um caminho parenteral rápido é aumentar a eficiência analgésica inicial (alívio mais rápido), mas quanto mais personagem invasiva e o risco de induzir o vício limitando o uso repetido.

O local de COX-2 anti-inflamatórios Inibidores seletivos no tratamento da dor do câncer

O objetivo deste artigo é posicionar os inibidores seletivos da ciclooxygenase-2 (COX-2) no soquete encarregado da dor cancerosa e considerar as alternativas alternativas em Caso de comorbidades ou camaradas tornando o uso de AINEs difíceis.

O uso de uma droga anti-inflamatória não esteróide é útil durante a dor cancerosa envolvendo em especial metástases ósseas ou quando um processo inflamatório causa dor episódica. A ingestão de opioides em condições de dor episódica inflamatória é discutida.1 Meta-análises sobre padrões de dor aguda inflamatória pós-operatória revelam uma eficácia inconsistente opióide em comparação com AINEs.2 Quando a dor metastática óssea é intermitente, o uso de opioides às vezes leva a um Sedação oprimida em repouso, enquanto a Antalgia é insuficiente quando a dor cresce com mobilização. A contribuição de anti-inflamatórios esteróides ou não esteróides em dor episódica causada por lesões teciduais moles, membranas mucosas e osso restos mais frequentemente anedóticos e não foram rigorosamente controlados. Essa abordagem, no entanto, continua sendo a recomendação proposta pelo Comitê Europeu de Cuidados Paliativos, quando a dor cancerosa é episódica.2 Nesta situação, é necessário se concentrar em rápido (Galênico para liberação imediata ou solução) para exercer um controle mais rápido sobre as dores desencadeadas e permitir uma melhor antecipação (Tabela 1). Ao comparar o tempo necessário para obter concentrações de plasma máxima, os ANSAIDs de COX-2 seletivos não aparecem como moléculas ótimas.

As virtudes antitumorais dos AINEs podem ser outra vantagem para a prescrição em expansão nas situações de cuidados paliativos secundários com uma neoplasia. Uma diminuição na ocorrência de certos cancros colorretais tem sido sugerido por estudos epidemiológicos em pacientes que fazem uso regular de AINEs clássicos. Com inibidores de COX-2 seletivos, estudos recentes revelam que a celexibe reduz o número de pólipos adenomatosos em pacientes com polipose familiar. O mecanismo íntimo ainda é incompletamente elucidado, mas implicaria uma restauração de fenômenos de apoptose celular e inibição da angiogênese. Por conseguinte, surge a questão da utilidade dos AINEs em oncologia e, em particular, na presença de um câncer digestivo. No entanto, os modelos experimentais revelam uma atenuação líquida do lucro observado de acordo com a progressão do tumor.30 Entre os trinta estudos controlados, alguns dos quais foram randomizados e prospectivos, um deles, realizados com a Sulindac na prevenção primária na polipose familiar, provou ser negativo, apesar de um poder satisfatório que contrasta com os dados epidemiológicos observados.4.5 Cox seletivo -2 Inibidores são atualmente avaliados em ensaios clínicos, como terapia adjuvante para pacientes com câncer estabelecido ou avançado. Um estudo randomizado em larga escala (n = 7000) em que a rofecoxibe será administrada após a ressecção curativa do câncer colorretal. Numerosos estudos em andamento também avaliam a contribuição de inibidores de COX-2 em combinação com agentes citotóxicos em pacientes com tumores colorretais recorrentes, câncer pulmonar e câncer cervical. As hipóteses feitas, mais interessantes, merecem a confirmação antes de expandir esses requisitos de prevenção para prevenção primária, secundária ou como quimioterapia anti-câncer adjuvante.4

Perfil de segurança de AINCOX-2 seletivo

NSAIDS são eficazes, mas ao custo de gastronicidade e interrupção da agregação plaquetária por inibição da COX-1. O risco de hemorragia digestiva e desordem de coagulação é certamente importante em uma população de câncer muitas vezes idoso, onde as síndromes parenoplásicas e a quimioterapia podem afetar os parâmetros de coagulação. A inibição seletiva do COX-2 melhoraria os sintomas da inflamação, reduzindo o risco de provocar alterações plaquetas e lesões gastrointestinais severas. Durante uma meta-análise, coligados, oito estudos compreendendo 3357 pacientes com dor reumática, a incidência cumulativa de perfurações, úlceras e hemorragias do trato gastrointestinal proximal em pacientes que tomam rofecoxibe (12,5 mg, 25 mg ou 50 mg / dia; dose média 25 mg / dia; dia) foi significativamente menor do que a incidência observada em pacientes com um inibidor não seletivo de ciclooxigenase (ibuprofeno, diclofenaco ou nabumetona; n = 1564) .6 Além disso, dois estudos randomizados, paralelos, duplos-cegos, o estudo de vigor (n = 8076) e o estudo de classe (n = 8059), confirmaram uma redução de eventos digestivos graves sob rofecoxibe e celecoxibe, em comparação com AINEs convencionais em pacientes com artrite reumatóide ou poliartrite.7.8 Note que a incidência de distúrbios gastrointestinais menores, tais como Disspsia e dor abdominal, enquanto sendo menor do que a de AINEs convencionais, Deme Ure maior que o placebo esperado neste grupo de pacientes. Embora não haja nenhum estudo controlado realizado em pacientes com câncer, o entusiasmo gerado pelo aumento da segurança digestiva, para eficiência certamente comparável aos AINEs convencionais, não deve liderar o prescritor para extrapolar esse ganho. Segurança digestiva a efeitos adversos renais, cardiovasculares e plaquetários adversos.

Inibidores de COX-2 seletivos e eventos trombóticos: vantagens ou desvantagens em pacientes com câncer?

Ao contrário de AINEs convencionais, inibidores de COX -2 seletivo não exerce efeito sobre a agregação plaquetária. Pelo contrário, demonstrou-se que os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a produção de prostaciclina (PGI2), vasodilatador e poderoso anti-parceiro, com uma potencial conseqüência de um efeito prostrombótico. O estudo de vigor sugeriu que o risco relativo de apresentar um grande evento cardiovascular foi de 2,38 no grupo de pacientes tratados com rofecoxibe 50 mg / j, em comparação com o grupo de controle que recebeu naproxeno 1000 mg / j.7 Esta observação poderia ser explicada por um prostrombótico Efeito do roofecoxibe, com um efeito antitrombótico de naproxeno ou por uma combinação de ambas as hipóteses. A doença subjacente, a poliartrite neste caso também poderia estar na raiz do aumento do risco cardiovascular. A classe de classe comparando Celecoxibe 400 mg / d com dois Aínsicos clássicos (ibuprofeno 800 mg 3x / j ou diclofenac 75 mg 2x / d) não demonstrou diferença significativa em eventos cardiovasculares.8 Note que neste segundo estudo, o uso de aspirina em Doses de menos de 325 mg / dia não era um fator de exclusão. A ausência de um aumento na incidência de evento cardiovascular poderia, portanto, ser atribuída ao uso da aspirina ou ao menor efeito antiarregificação do ibuprofeno e diclofenaco em relação ao naproxeno. Uma meta-análise de 48.540 pacientes, dos quais 25 133 tomou aspirina e um placebo, revela uma incidência de infarto do miocárdio de 0,52% no grupo placebo.Quando os autores se aventuraram a comparar esse impacto sobre o infarto em pacientes tratados com rofecoxibe ou celecoxibe, os resultados são perturbadores. Esta incidência é de 0,74% (p = 0,04) em pacientes sob rofecoxibe e 0,80% (p = 0,02) em pacientes sob celexibe, sugerindo que o risco de infarto do miocárdio pode ser maior ao usar um inibidor seletivo de COX-2.9 Outro meta- A análise de estudos de desenvolvimento clínico rofecoxibe, incluindo mais de 28.000 pacientes, fornece resultados contrastantes e não ajuda a hipótese de efeito protrombótico do COX-2.10 seletivo

A existência de um efeito protrombótico de inibidores seletivos de COX-2 não é demonstrado , e estudos prospectivos são essenciais para especificar seu perfil / benefício de risco a esse respeito, especialmente em pacientes com câncer cuja síndrome parenoplásica pode levar a complicações trombóticas. Seu uso seria preferido em pacientes com câncer com tumor ou trombocenia tóxica. Finalmente, quando há uma prescrição um Ains Antalgic a um paciente que toma aspirina na prevenção secundária, é preciso perguntar se é necessário ou não.

Os dados clínicos recentes enfatizam o potencial de interação de drogas de AINEs não seletivos com aspirina, no local de ligação plaquetária. Essa interação torna a eficácia do anti-parceiro da aspirina incerta durante um uso combinado com um ANSAID convencional.11 O uso desses mesmos AINEs na ausência de aspirina também não permite fornecer proteção cardiovascular. Eficaz.12

A alternativa possível seria buscar a aspirina e administrar um NSAF de COX-2 seletivo fornecido, é claro, que eles provam sem efeito prótarombótico. Neste plano, pelo menos, eles ofereceriam uma vantagem sobre outros AINEs.

Cox-2, edema, HTA e inibidores de insuficiência cardíaca

A retenção de hidrossódio é uma característica de todos os Os AINEs em pé e a aparência do edema podem ocorrer em uma porcentagem de até 20% dos pacientes expostos.13 Celecoxibe e rofecoxibe têm sido associados a uma retenção hidrossedada em alguns dos indivíduos. Tratados por 1-2 semanas continuamente. O mecanismo fisiopatológico envolve a inibição da produção do PGE2, que é a prostaglandina mais abundante em túbulos renais e influencia o transporte tubular dos hidrossódios. Os pacientes que tomam AINEs também aumentam o risco de desenvolver pressão alta. Um estudo controlado randomizado comparando celecoxibe e rofecoxibe a uma população hipertensiva de mais de 65 anos revelou uma elevação da pressão arterial em mais de 10% dos pacientes; A diferença observada entre celecoxibe e rofecoxibe pode ser atribuída às suas dosagens e propriedades farmacocinéticas. Um pobre controle tensional é ainda mais preocupante que a proporção de pacientes com HTA pouco controlada continue a crescer durante as seis semanas de observação do estudo.14 O mecanismo fisiopatológico não é completamente elucidável, mas além da retenção de hidrossódio, o aumento Em resistores vasculares periféricos e o aumento das endotelinas renais estão envolvidos.

A seletividade do COX-2 não permite evitar essas complicações conhecidas dos AINEs. Essas observações sugerem que a cautela é rigorosa ao adaptar os inibidores da COX-2 seletivos em indivíduos particularmente sensíveis à retenção hidrossostada, incluindo pacientes com história de insuficiência cardíaca ou eventos pulmonares de patologias tumorais. Ou infecciosos. Observações isoladas de insuficiência cardíaca em inibidores de COX-2 seletivos também foram relatadas.15,16 Autoridades de farmacovigilância Relatório 381 Observações de insuficiência cardíaca relacionadas à administração de inibidores de COX-2 seletivos (137 casos sob celebroxibe de 26.038 efeitos adversos identificados, e 244 casos sob rofecoxibe de 25.312 efeitos adversos identificados). Se os estudos clínicos em larga escala ainda forem necessários para esclarecer o risco de insuficiência cardíaca relacionadas a inibidores de COX-2 seletivos, há casos de casos-controle (n = 1023) sobre o uso de AINEs não seletivas que demonstram que o risco de Os pacientes mais velhos a serem hospitalizados por insuficiência cardíaca eram duas vezes mais importantes se tivessem feito uma NSA clássica durante a semana anterior à sua hospitalização.Em pacientes com patologia cardíaca pré-existente, o risco relativo foi multiplicado por 10 e parecia correlacionado na dose de AINS utilizados nas semanas que precede a internação. As AINEs seriam responsáveis por 19% das internações hospitalares para insuficiência cardíaca congestiva.17

A tomada concomitante de um NSAF parece ser um fator de risco para a ocorrência de insuficiência cardíaca em pacientes sob tratamento diurético. Colmizando dois bancos de dados, os autores holandeses conseguiram destacar que o aperto concomitante de AINEs e um diurético está associado a uma duplicação do risco de hospitalização para insuficiência cardíaca em comparação com o uso do diurético sozinho. A maioria dessas internações ocorreria dentro de 30 dias após o início da terapia dupla, com maior risco durante os primeiros dias.18 Administração concomitante de AINEs e um inibidor da enzima de conversão (IEC) também pareceria aumentar o risco de desenvolver insuficiência cardíaca. AINEs inibem a síntese de prostaglandinas, enquanto a IECs inibem a formação de angiotensina II. No entanto, esses dois hormônios exercem um efeito protetor no rim preservando a filtragem glomerular (GFR): angiotensina pelo seu efeito vasoconstritor em arteríolas e prostaglandinas de seu efeito vasodilatador glomerular e tubular. De fato, o PG interfere com a secreção do transporte ad hoc, afetando assim a diurese e a natrita. A inibição simultânea de angiotensina II e prostaglandinas pode levar a insuficiência renal funcional, que promove o desenvolvimento de uma sobrecarga de volume que pode causar ou agravar a insuficiência cardíaca.

quatro fatores de risco específicos. Pode predispor os pacientes simultaneamente tomando um IEC e uma aind para desenvolver insuficiência renal funcional em pacientes com insuficiência cardíaca recebendo IECs simultâneos e AINEs: Hipoperfusão renal marcante, tratamento diurético agressivo, a presença de diabetes e a intensidade da inibição hormonal no nível renal (Tabela 2). Tendo em conta a semelhança de inibidores de COX-2 e a Ainas convencionais em termos de efeitos colaterais renais, parece razoável respeitar as mesmas precauções que os AINEs convencionais durante a associação de um AINEA seletivo COX-2 para o tratamento anti-hipertensivo (especialmente se for diuréticos e um IEC).

anti-cox- 2 seletivo e rim

O impacto global dos efeitos adversos renais após o uso de AINEs é de 5% e é de 20% em pacientes de risco (pacientes idosos e / ou conhecidos para interrupção hemodinâmica de cardiovascular, renal, hepático ou volume ).

A insuficiência renal aguda ocorre em 0,5 a 1% dos pacientes sob os AINS, especialmente aqueles cujo fluxo renal residual depende do efeito vasodilatador das prostaglandinas. A função renal sob certas condições patológicas depende do lado do efeito vasodilatador das prostaglandinas cuja síntese é assegurada pelo COX-1, mas também a COX-2. Isto foi observado em particular nos modelos experimentais de privação salina. Apesar da persistência da atividade de COX-1 ao fazer um Seletive COX-2 NSOS, a hemodinâmica glomerular não é melhor preservada, particularmente em assuntos de risco, como pacientes cirróticos, aqueles que têm insuficiência cardíaca e idosos. Os resultados de numerosos estudos clínicos indicam que precisamos administrá-los com a mesma cautela que o Classic Ains (Tabela 3) .19

Que antálgico em caso de insuficiência cardíaca ou insuficiência renal grave?

Em caso de insuficiência cardíaca, os AINEs devem ser tratados com Muita circunspecção e uso de opioides devem ser preferidos. Este último melhora a hemodinâmica sob estas condições. No entanto, se a insuficiência cardíaca for severa, leva a uma redução no fluxo; Isso pode levar a um aumento na biodisponibilidade e redução na depuração de moléculas de extração hepática (Pescidina, Fentanil, Morfina) e, portanto, uma extensão da duração da ação e um risco de acumulação de drogas. Uma diminuição das doses administradas pode ser a solução para este problema e a morfina é certamente a mais gerenciável em tal contexto.

Em caso de falha renal moderada a grave, os AINEs devem ser proscritos, o papel paracetamol na ocorrência ou agravamento da insuficiência renal é discutida.20,21 A maioria dos opioides verá seu efeito aumento ou novas toxicidades aparecerão devido à acumulação da molécula mãe ou de seus metabólitos ativos (morfina, hidromorfone, peescina). Portanto, é necessário privilegiar um analgésico opióide cujos metabólitos são pouco ou não ativos como a buprenorfina (Tabela 4).

anti-Cox-2 seletivo e fígado

durante grave lesão hepática, os eins clássicos devem ser proscritados, ou por causa de sua hepatotoxicidade (nimesulida, diclofenac ou paracetamol), ou por causa de seu efeito antiagregante de plaquetas (não seletivo AINS). Pacientes com cirrose hepática aumentaram as taxas de PG urinárias úteis para o regulamento da hemodinâmica renal, excreção de água livre e reabsorção de sódio.19.22 É muito provável do que nestas situações os inibidores seletivos de COX-2, embora não afetem a agregação de plaquetas, não diferem de AINEs e uma síndrome renal hepato podem ser precipitadas pela administração de AINEs.

Antálgico sistêmico em caso de insuficiência hepática grave?

A maioria dos opioides são moléculas metabolizadas pelo fígado. A oxidação é a sua rota de remoção preferencial, com exceção da morfina e buprenorfina que são principalmente glucuronjugadas. A glucuroconjugação é a função enzimática do fígado que é alterada as mais recentes durante o compromisso hepático. A morfina e a buprenorfina são, portanto, os opioides a serem preferidos durante a insuficiência hepatocelular. Uma atenuação da função de oxidação contribuirá para o alongamento da meia-vida e a duração da ação, bem como o risco de acumulação opióides cuja eliminação depende do metabolismo oxidativo hepático. Este é o caso de fentanil, metadona, peescino, dextropropoxifeno. Por outro lado, opioides cuja eficácia depende em parte da bioativação hepática (codein, tramadol, di-hidrocódigo, oxicodona) pode ver sua diminuição da eficiência analgésica.

Antálgico Em caso de polimedicação e interações medicamentosas para o medo?

É importante se preocupar com as interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas indesejadas durante o uso de anti-inflamatórios ou opioides.

A remoção hepática de AINEs e de certos opioides torna o fígado uma meta preferencial para interações farmacocinéticas ( por exemplo, tramadol, buprenorfina, fentanil ou metadona, cuja eliminação pode ser retardada por bloqueadores CYP3A4 (inibidores de protease de macrolides-amiodarona) ou acelerados por certos antibióticos (rifampicina-rifabutina), anticonvulsivantes (carbamazepina-fenitoína) ou agentes fitoterapêuticos (Wort de St. John ). Por outro lado, a presença de indutores enzimáticos Cytochromes podem aumentar o risco de toxicidade hepática do paracetamol. Da mesma forma, há um risco potencial de interação de drogas ao associar um AINS e drogas cujo metabolismo é catalisado pelo CYP2C9. Este é o caso quando associamos os AINEs a Amenocoumarol, certos hipolipemiants, ou certos hipoglicêmicos orais, por exemplo.

farmacodinâmica, drogas resultando na modulação do sistema cardiovascular como os inibidores de diuréticos, anticais ou enzimas de conversão ou Drogas potencialmente nefrotóxicas, como certa quimioterapia antitumoral, devem incentivar o prescritor a evitar AINEs.

A associação de tranquilizantes menores ou grandes com opiáceos pode induzir uma depressão central nervosa e melhorar o efeito sedativo, bem como outros efeitos dos opioides. As propriedades farmacológicas de certos opioides, que ativam outros sistemas, como monoaminas (tramadol, dextropropoxinfène, pehidina, metadona), exigem a sua associação à IMAO e às drogas serotonínicas.23.24

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