introducción

Fibrilación auricular no válvula (NVAF), un factor de riesgo tratable para el accidente cerebrovascular isquémico, se considera que una epidemia mundial predicha para aumentar en las próximas décadas. De hecho, en 2010, la prevalencia global estimada de AF fue de 33.5 millones.1 La anticoagulación oral es el tratamiento de piedra angular para pacientes con NVAF con un riesgo moderado o alto de complicación tromboembólica.2

aunque los anticoagulantes orales directos (dabigatrán, Rivaroxaban, Apixaban) Han estado en el mercado desde 2010, los antagonistas de vitamina K (VKAS: Warfarin, AcenocoMarol, Fluindione) siguen siendo un tratamiento estándar en la gestión de NVAF.

Recientemente, varios estudios han examinado los riesgos de El sangrado y del accidente cerebrovascular isquémico y la embolia sistémica (IS / SE) asociados con la heparina perioperatoria, la anticoagulación de la heparina en pacientes con NVAF.3, 4, 5, 6 sin embargo, ningún estudio ha investigado los riesgos de puente durante la iniciación VKA en la configuración ambulatoria.

Se ha demostrado que el riesgo de sangrado es el más alto durante el primer mes de la iniciación de VKA.7 Este riesgo puede ser mayor cuando se combina un VKA con otro agente antitrombótico, particularmente en pacientes para los cuales una terapia de puente ndicado. La terapia de puente en la iniciación de la terapia VKA consiste en la transición de un agente de puente (heparina de bajo peso molecular u otro pentasacárido, por ejemplo, fondaparinux y heparina no fraccionada) a un VKA.

Hay un consenso general a favor. de una terapia de puente antes de la cardioversión urgente en pacientes con inestabilidad hemodinámica potencialmente mortal causada por NEW-ONSET NVAF.8, 9, 10, 11, 12, 13, la recomendación en las directrices9, 10, 12 y los resúmenes de las características del producto14, 15 es Menos claro para aquellos con NVAF estables que no requieren anticoagulación rápida. En condiciones de la vida real, un régimen de puente se usa comúnmente en aquellos con un riesgo de trazo bajo.16, 17, 18, 19, esta práctica no es compatible con la evidencia.

VKA US Uso ha disminuido recientemente a favor de Anticoagulantes orales directos; Sin embargo, los últimos resultados disponibles han demostrado que todavía se usan más ampliamente que los anticoagulantes orales directos.20, 21, 22, 23, 24, ya que millones de pacientes en todo el mundo pueden estar en riesgo de estar expuestos innecesariamente a la terapia de puente, los resultados adversos de salud asociados con la gestión de VKA sigue siendo administrado la investigación.

Por lo tanto, el propósito de este estudio de cohorte fue evaluar la seguridad y la eficacia de un régimen de puente durante el inicio de la terapia VKA en pacientes con NVAF en atención ambulatoria.

Métodos

Fuentes de datos

Se realizó un estudio de cohorte a nivel nacional y retrospectivo utilizando una base de datos nacional de seguros de salud francesa (Sniiram) .25, 26, 27, 28, 29 , 30, 31 Esta base de datos contiene datos individuales anónimos sobre todos los reembolsos para los gastos de salud del paciente, incluidos los medicamentos y la atención médica y de enfermería ambulatorios, prescritos o proporcionados por profesionales de la salud. La base de datos SNIHIRAM no proporciona ninguna información directa sobre la indicación médica de cada reembolso, pero contiene el estado del paciente con respecto al reembolso total de la atención de una condición severa y costosa a largo plazo enumerada en la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª edición (ICD-10) .32

La información de la base de datos SNIHIRAM ha sido referenciada entre el referenciado con la base de datos de descarga del hospital francés (PMSI), que proporciona información médica sobre todos los pacientes admitidos en el hospital en Francia, incluido el alta Diagnósticos codificados en el ICD-10.33

Este estudio fue aprobado por la Autoridad de Protección de Datos Franceses (Comisión Nacional de L’Informatique et des Libertés). Dado que el estudio fue observacional y utilizado datos anónimos, no se requería el consentimiento informado de los participantes.

Población de estudio

Este estudio incluyó a individuos de 18 años o más de quién tuvo su primer VKA (Warfarin , fluindione o acenocoumarol) dispensados entre el 1 de enero de 2010 y el 30 de noviembre de 2014 para NVAF (fecha de inclusión). Se aplicó un algoritmo previamente utilizado para identificar a las personas NVAF administradas de manera ambulatoria. 25, 26 El estudio consistió en identificar a las personas con una condición de AF a largo plazo no hospitalizada (código I48 de ICD-10) completamente cubierto por el seguro, habiendo usado un monitor Holter. o fármaco antiarrítmico antes o dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia VKA.Individuos con un historial de enfermedad de la válvula cardíaca o cirugía, cáncer, diálisis para insuficiencia renal, cualquier lesión o condición que presenta un alto riesgo de sangrado importante, como anemia, deterioro hepático o enfermedad hepática, corriente, demencia y ulceración gastroduodenal reciente. Se excluyeron la cirugía de las extremidades. También se excluyeron a los individuos con un evento prevalente relacionado con los resultados de interés (IS / SE, ataque isquémico transitorio, enfermedad isquémica cardíaca y sangrado).

Exposición

La terapia de puente se definió como El recibo de una heparina-LMWH subcutánea (tinzaparina, enoxaparina, nadroparina y dalteparina) y fondaparinux, o una heparina no fraccionada (heparina calcio) -7 días antes o después del tratamiento con VKA. Para atribuir el uso de heparinas en el contexto de la terapia de puente en la atención ambulatoria, las personas que tenían un historial de uso de heparina dentro del año anterior a la iniciación de VKA no se incluyeron.

resultados

Estos se identificaron utilizando algoritmos utilizados anteriormente25, 26 de la base de datos de hospitalización, que contiene diagnósticos de descarga.

El resultado primario fue sangrado (códigos ICD-10 para sangrado intracraneal: I60, I61, I62, S06. 3, S06.4, S06.5, S06.6; sangrado gastrointestinal: K25.0, K25.2, K25.4, K25.6, K26.0, K26.2, K26.4, K26.6, K27 .0, k27.2, k27.4, k27.6, k28.0, k28.2, k28.4, k28.6, k29.0, k92.0, k92.1, k92.2, i85.0 , K62.5; y otro: N02, R31, D62, R58, J94.2, R04.0, R04.1, R04.2, R04.8, R04.9, K66.1, M25.0, N92. 0, N92.1, N92.4, N93.8, N93.9, N92.0, N95.0, H11.3, H35.6, H43.1, H45.0, H92.2, I32.2) .

Los resultados secundarios fueron la carrera isquémica (es; Código ICD-10: i63) o embolismo sistémico (SE; Código ICD-10: I74).

Covariates

privado social El índice de iones es una medida del nivel de privación de un área según lo siguiente: El ingreso medio del hogar, el porcentaje de graduados de la escuela secundaria en la población de 15 años y mayores, el porcentaje de trabajadores de cuello azul en la población activa y el tasa de desempleo. Este índice se ha dividido en quintiles: el quintil inferior (Q1) representa el menor privado y el quintil más alto (Q5), los prescriptores más desfavorecidos .34

VKA, se clasificaron como médico general, cardiólogo de práctica privada, otros Especialista en práctica privada, y practicante en una institución privada.

Ocurre de las siguientes comorbilidades antes de la iniciación de un VKA se consideró: insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus, presión arterial alta, enfermedad renal crónica, hepatitis crónica, arterial periférica Enfermedad, y hospitalización y consulta relacionadas con el alcohol y el fumar.

El puntaje de Cha2DS2-VASC evalúa el riesgo de IS / SE en pacientes con AF35 y la puntuación de Bled ha evaluado el riesgo de sangrado en pacientes en pacientes en pacientes. Anticoagulación oral.36 Ambas puntuaciones incluyen algunos elementos modificados que se crearon originalmente a partir de exámenes clínicos y pruebas de laboratorio. Estas puntuaciones modificadas se describen en las Tablas S1 y S2.

Uso de una base de datos de reclamaciones de medicamentos, los medicamentos concomitantes se definieron como un fármaco de interés dispensado al menos una vez en los 4 meses anteriores a la iniciación de VKA, a saber, agentes antiarrítmicos. o glicósidos digitales, agentes de bajada en lípidos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides orales, agentes gastroprotectores, benzodiazepinas, agentes antiplaquetarios y agentes antipertensivos.

Análisis estadístico

Se examinó la asociación bivariada entre el estado de puente y las covariables utilizando las pruebas exactas de χ2 y Fisher para las variables categóricas, una prueba de tendencia de Cochran-Mantel-Haenszel para las variables ordenadas, y en la prueba y ANOVA para las variables continuas. La asociación entre los resultados y el estado de puente se estudió durante los primeros y 2 meses siguientes de anticoagulación: para el análisis de crudo, se utilizó una prueba de registro de registro para examinar las diferencias entre los grupos puenteados y no nacionales en la aparición de eventos de interés; Para el análisis multivariado, se usó un modelo de regresión de riesgo proporcional de COX37 para estimar los ratios de peligro (HR) y su IC del 95% para el sangrado y la IS / SE. Con respecto al riesgo de sangrado, los individuos que experimentan este evento fueron seguidos desde la fecha de inclusión hasta la fecha del resultado. Aquellos sin tal evento se censuraron en la fecha de los siguientes eventos, lo que ocurra primero: IS / SE (el otro punto final), la muerte, cambie de VKA inicial a otro anticoagulante oral, hasta 3 meses de seguimiento, o Diciembre de 2014. El mismo se llevó a cabo para IS / SE y para cada tipo de resultado de interés (intracraneal, gastrointestinal y otro tipo de sangrado, y accidente cerebrovascular isquémico y embolia sistémica) (por ejemplo, para el sangrado intracraneal, los eventos censurados también incluían gastrointestinales. y otros tipos de sangrado).

Las siguientes covariables se utilizaron en los modelos ajustados: sexo, edad, índice de privación social, tipo de terapia VKA, tipo de VKA prescriptores, comorbilidades y medicamentos concomitantes.Se estudiaron tres modelos: Modelo 1 que no contiene covariado; Modelo 2, que se ajusta para el sexo y la edad; y modelo 3, que se ajusta aún más para todos los covariables.

El principal análisis consistió en examinar los eventos de sangrado que se producen dentro de 1 mes de seguimiento para estar en línea con la exposición a corto plazo a una terapia de puente, que Se recomienda por 5 días en promedio, y el riesgo de sangrado es más alto durante este período.7, 38 El supuesto de riesgos proporcionales se evaluó gráficamente. Además, se realizó un análisis de sensibilidad después de un ajuste para la puntuación de propensión para el uso de puentes, construido con un modelo de regresión logística, incluida todas las interacciones de covariates.39

interacciones entre el estado de puente y los eventos de sangrado de acuerdo con el sexo, la edad y Se probaron las puntuaciones modificadas de Cha2DS2-VASC y BLED. Dado que se encontró la evidencia de la interacción entre el estado de puente y el sexo para el sangrado (P = 0.049), los análisis también se realizaron con estratificación de acuerdo con el sexo. Además, para probar si el riesgo de hemorragia asociado con la terapia de puente dependía del tiempo, colocamos modelos de regresión de peligros proporcionales de COX con funciones cúbicas con spline con cuatro nudos a los 7, 14, 21 y 28 días.40, 41

Se realizó un análisis adicional para examinar la relación entre los riesgos de la is / se y la terapia de puente.

Todos los análisis se realizaron con SAS Software, versión 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC).

Resultados

Características de referencia

Entre enero de 2010 y noviembre de 2014, se identificaron 163 840 personas con NVAF no hospitalizado que tuvieron una primera dispensación de VKA. Después de excluir a aquellos que no cumplieron con los criterios de inclusión, nuestra muestra de estudio se compuso de 90 826 individuos, 27 147 (30%) de los cuales tenían terapia de puente en la iniciación VKA (Figura 1). En el grupo puente, el 87.8% tenía un agente de puente y un VKA dispensado el mismo día; LMWH representó el 80.0%, Fondaparinux 16.7% y Heparin Calcio 3.6% (el porcentaje total no suma al 100%, ya que el 0,3% se dispensaron 2 tipos de heparina). Se utilizaron cuatro tipos de LMWH: tinzaparina (45,2%), enoxaparina (29.6%), nadroparina (5,1%) y dalteparina (0,2%). Más detalles sobre los agentes de puente se informan en la tabla S3.

Figura 1.

Figura 1. Diagrama de flujo de la población de estudio. NVAF indica la fibrilación auricular no válvula.

La tabla 1 compara a individuos puenteado y no nacionales para las características de referencia. La edad media de la población del estudio fue de 72.3 años (SD = 11.7). La mitad de ellos eran mujeres (49.9%). Los individuos puentes tenían más probabilidades de ser más jóvenes, femeninos, en fluindion, y han tenido un primer VKA prescrito por un cardiólogo que sus contrapartes no derivadas. Tenían más probabilidades de tener insuficiencia cardíaca y presión arterial alta, y menos probabilidades de tener deterioro renal crónico, hepatitis crónica y enfermedad arterial periférica. El grupo puente tenía un riesgo ligeramente más bajo de IS / SE (Puntuación Modificada Modificada de CHA2DS2-VASC = 2.74 versus 2.83) que el grupo no interrelacionado, pero el mismo riesgo de sangrado (Puntuación de Bled Modificada Modificada (1,86). En general, los individuos puentes tenían menos probabilidades de usar medicamentos concomitantes, particularmente los agentes antiplaquetarios, pero tuvieron un mayor uso de agentes antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides orales.

Tabla 1. Características demográficas y clínicas de la población de estudio

iv id = agentes antiplaquetarios


todos sin heparina de puente heparina de puente el valor de P
n = 90 826 n = 63 679 (70.1%) n = 27 147 (29.9%)
edad, media (SD), Y 72.3 (11.7) 72.6 (11.9) 71.5 (11.4) < 0.001a
mujeres, n (%) 45 316 (49.9) 32 702 (51.4) 12 614 (46.5) < 0.001b
social Índice de privación (Quintiles), N (%)
1 15 484 (17.9) 10 873 (17.9) 4611 (17.8) 0.110b
2 17 295 (20.0) 12 036 (19.8) 5259 (20.3)
3 17 399 (20.1) 12 210 (20.1) 5189 (20.0)
4 18 121 (20.9) 12 633 (20.8) 5488 (21.2)
5 18 330 (21.2) 12 973 (21.4) 5357 (20.7)
Faltan datos 4197 (4.6) 2954 (4.6) 1243 (4.6) 0.693b
Tipo de VKA, N (%)
acenocoumarol 6220 (6.8) 4932 (7.7) 1288 (4.7 ) < 0.001b
fluindione 75 192 (82.8) 51 857 (81.4) 23 335 (86.0)
warfarin 9414 (10.4) 6890 (10.8) 2524 (9.3)
tipo de vina prescriptor, n (%)
general practicante 48 080 (52.9) 35 620 (55.9) 12 46 0 (45.9) < 0.001b
Cardiólogo de práctica privada 41 049 (45.2) 26 890 (42.2) 14 159 (52.2)
otro especialista en práctica privada 1467 (1.6) 1014 (1.6) 453 (1.7)
practicante en institución privada 230 (0.3) 155 (0.2) 75 (0.3)
comorbidities, n (%)
insuficiencia cardíaca 20 827 (22.9) 14 477 (22.7) 6350 (23.4) 0.031 B
diabetes mellitus 15 133 (16.7) 10 677 (16.8) 4456 (16.4) 0.192b
hipertensión 57 233 (63.0) 39 269 (61.7) 17 964 (66.2) < 0.001b
Discapacidad renal crónica 879 (1.0) 671 (1.1) 208 (0.8) < 0.001 b
crónica hepatitis 236 (0.3) 181 (0.3) 55 (0.2) 0.027b
enfermedad arterial periférica 2678 (2.9) 1950 (3.1) 728 (2.7) 0.002b
Condiciones relacionadas con el alcohol, N (%) 411 (0.5) 286 (0.4) 125 (0.5) 0.816b
fumar- Condiciones relacionadas, N (%) 959 (1.1) 680 (1.1) 279 (1.0) 0.588b
CHA2DS2-VASC puntuación modificada, media (SD) 2.8 (1.5) 2.83 (1.4) 2.74 (1.5) < 0.001a
modificado cha2ds2 -Vasc Puntaje, N (%)
bajo (0-2) 36 105 (39.8) 24 596 (38.6) 11 509 (42.4) < 0.001c
intermedio (3) 23 667 (26.0) 17 247 (27.1) 6420 (23.6)
alto (4-7) 31 054 (34.2) 21 836 (34.3) 9218 (34.0)
Puntuación modificada con Bled, media (SD) 1.86 (1.0) 1.86 ( 1.0) 1.86 (1.0) 0.848a
puntuación de sangrado modificado, n (%)
bajo ( 0-1) 31 679 (34.9) 22 551 (35.4) 9128 (33.6) 0.297c
intermedio (2) 32 127 (35.3) 21 959 (34.5) 10 168 (37.5)
alta (3-5) 27 020 (29.8) 19 169 (30.1) 7851 (28.9)
Medicamentos concomitantes, N (%)
Agentes antiarrítmicos 63 642 (70.1) 44 662 (70.1) 18 980 (69.9) 0.507b
Agentes de bajada en lípidos 33 974 (37.4) 24 201 (38.0) 9773 (36.0) < 0.001 b
Agentes antiinflamatorios no esteroideos 15 369 (16.9 ) 10 056 (15.8) 5313 (19.6) < 0.001b
corticosteroides orales 10 085 (11.1) 6 595 (10.4) 3490 (12.9) < 0.001b
agentes gastroprotectores 27 159 (29.9) 19 415 (30.5) 7744 (28.5) < 0.001b
Benzodiazepines 23 497 (25.9) 16 665 (26.2) 6832 (25.2) 0.002b
33 844 (37.3) 24 724 (38.8) 9120 (33.6) < 0.001b
agentes antihipertensivos 73 973 (81.4) 52 290 (82.1) 21 683 (79.9) < 0.001b

VKA indica el antagonista de la vitamina K.

en la prueba.

bchi-square prueba.

TENDER DE TENDENCIA DE ARMCHRAN-ARANDO.

Resultados

Se identificaron un total de 318 (0,35%) casos de sangrado (57 (57 intracraneales, 99 gastrointestinales, y 162 otros) y se identificaron los casos de 151 (0.17%). Durante el primer mes de seguimiento y 231 (0.31%), se identificaron casos de sangrado (59, 59, 57 y 115 otros) y 122 (0.16%), se identificaron casos durante los 2 meses siguientes (Tabla 2 y Tabla S4).

Tabla 2.Número de eventos de acuerdo con la duración del seguimiento


all, n (%) no heparin puente, n (%) heparina puente, n (%) p valuea
de 0 a 1 mes de Seguimiento
sangring 318 (0.35) 191 (0.30) 127 (0.47) < 0.001
intracraneial 57 (0.06) 37 (0.06) 20 (0.07) 0.389
Gastrointestinal 99 (0.11) 57 (0.09) 42 (0.15) 0.006
Otro 162 (0.18) 97 (0.15) 65 (0.24) 0.004
Stroke isquémico más embolismo sistémico 151 (0.17) 107 (0.17) 44 (0.16) 0.840
Trazado isquémico 124 (0.14) 94 (0.15) 30 (0.11) 0.165
Embolismo sistémico 27 (0.03) 13 (0.02) 14 (0.05) 0.013
de 2 a 3 meses de seguimiento
sangrado 231 (0.31) 162 (0.32) 69 (0.29) 0.555
intracraneial 59 (0.08) 38 (0.07) 21 (0.09) 0.521
Gastrointestinal 57 (0.08) 41 (0.08) 16 (0.07) 0.558
Otro 115 (0.15) 83 (0.16) 32 (0.13) 0.374
Stroke isquémico más embolismo sistémico 122 (0.16) 84 (0.16) 38 (0.16) 0.899
Trazado isquémico 83 (0.11) 59 (0.11) 24 (0.10) 0.587
Embolia sistémica 40 (0.05) 26 (0.05) 14 (0.06) 0.652

alog -Ranciar la prueba.

Durante 1 mes de seguimiento, la incidencia de sangrado fue mayor en el grupo puente. n el grupo no interrigrado (0,47% versus 0.30%, P < 0.001); Esta diferencia se debió a los tipos gastrointestinales y otros tipos de sangrado. La asociación con sangrado intracraneal no fue significativo. Además, no se observó ninguna diferencia significativa para IS / SE (0,16% versus 0,17%, P = 0.840).

Durante los 2 meses siguientes, no se encontró ninguna diferencia entre los grupos puenteados y no nacionales para cualquiera de los eventos de interés (Tabla 2).

En los análisis multivariados, diferentes estrategias de ajuste para factores de confusión (modelos 1-3) generaron HRS similares para el sangrado (Tabla 3).

Tabla 3.El sangrado y el tromboembolismo arterial se arriesgan a la duración del seguimiento

NO

no

no

NO


n (eventos) / n total hra 95% CI valor de p HRB 95% CI valor P HRC 95% CI El valor de P
De 0 a 1 mes de seguimiento
sangring
Heparin Bridging
191 / 63 679 1 1 1
127/27 147 1.56 1,25-1,95 < 0.001 1.61 01/28 a 02/01 < 0.001 1.60 01/28 a 02/01 < 0.001
istemic Stroke Plus Embolismo sistémico
heparina puente
107/63 679 1 1 1
44/27 147 0.97 0,68-1,37 0.841 1.00 0.70 a 1.42 0.999 1.00 0.70 a 1.42 0.998
de 2 a 3 meses de seguimiento
Sangrado
heparina puente
162/51 379 1 1 1
69/23 867 0.92 0.69 a 1.22 0.556 0.93 0,70-1,24 0.627 0.93 0.70 a 1.23 0.593
El accidente cerebrovascular isquémico más embolia sistémica
heparina puente
84/51 430 1 1 1
38/23 914 0.98 0,67-1,43 0.899 1.02 0.70 a 1.50 0.917 1.11 0,76-1,64 0.594

HR Indica la relación de riesgo.

Ajuste ANO.

maljustín para la edad y el sexo.

Cadajustamiento para la edad, el sexo, las comorbilidades (insuficiencia cardíaca, la diabetes mellitus, la presión arterial alta, la enfermedad renal crónica, la hepatitis crónica, la enfermedad arterial periférica, la hospitalización relacionada con el alcohol y el fumar. y consulta), y las comedicaciones (agentes antiarrítmicos o glicósidos digitales, agentes de l lápidos, antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides orales, agentes gastroprotectores, benzodiazepinas, agentes antiplaquetarios y agentes antihipertensivos).

Después de ajustar para todos los factores de confusión (Modelo 3), se observó un mayor riesgo de aumento del 60% en el grupo puenteado en comparación con la contraparte no negligida durante el primer mes de seguimiento (HR = 1.60; 95 % CI, 1.28-2.01). El ajuste por la puntuación de propensión no modificó las estimaciones de recursos humanos (HR = 1.60; IC 95%, 1.27-2.01). El riesgo de sangrado de 1 mes también aumentó con la duración de puente: cuando duró 7 días o menos, el HR fue de 1.29 (IC del 95%: 0.95-1.76) y durante 8 días o más, fue de 1.93 (IC del 95%: 1.47- 2.52). Además, el riesgo de sangrado de 1 mes parecía ser similar según los tipos de heparina (Tabla S5). Sin embargo, nuestro estudio no está suficientemente impulsado para examinar a fondo las diferencias en el riesgo de sangrado entre heparinas. El riesgo de sangrado de 1 mes también se estudió en los subgrupos definidos de acuerdo con la especialidad del prescriptor: en pacientes gestionados por cardiólogos, este riesgo fue del 43% más alto en el grupo puenteado en comparación con el grupo no interrelacionado (HR = 1.43; IC 95%: 1.05- 1.95) y 76% más en los administrados por médicos generales (HR = 1.76; IC del 95%: 1.25-2.47). Las HRS en estos subgrupos no fueron estadísticamente diferentes (valor P para la interacción = 0.455).

Cuando se estudió el riesgo de acuerdo con el tipo de sangrado, una RR de 1.43 (95% CI, 0.82-2.47) fue encontrado para intracraneal, 1.80 (IC del 95%, 1.20-2.69) para gastrointestinales, y 1.56 (IC del 95%, 1.14-2.15) para otros tipos de sangrado.

Además, para probar si el riesgo de El sangrado asociado con la terapia de puente dependía del tiempo, colocamos modelos COX con funciones cúbicas de spline.40, 41, el HR fue más alto dentro de la primera semana después del inicio de VKA y disminuyó hacia 1 alrededor de la tercera semana (Figura S1).

Aunque no se observó una interacción significativa entre el estado de puente y el sangrado de acuerdo con los puntajes modificados de CHA2DS2-VASC o HABLED (TABLA S6), la modificación del efecto se encontró, sin embargo, se encontró la modificación del sexo (valor P para la interacción = 0.049): la El riesgo fue el doble de alto en las mujeres (HR = 2.04; IC del 95%, 1.49-2.80) (Figura 2 y Tabla S4). En general, las mujeres tuvieron un mayor perfil de riesgo de referencia que los hombres: tenían 5 años mayores, tenían un índice de privación social más bajo, tenían menos probabilidades de consultar a un cardiólogo, y tuviera un CHA2D2-VASC y puntajes más altos modificados (Tablas S7 y S8 ).

Figura 2. Estudio de la interacción entre la heparina de puente y Sexo a 1 mes de seguimiento (n = 90 826). El valor p es de la estadística de prueba para probar la interacción entre el estado de puente y el sexo después del ajuste para la edad, las comorbilidades (insuficiencia cardíaca, la diabetes mellitus, la presión arterial alta, la enfermedad renal crónica, la hepatitis crónica, la enfermedad arterial periférica, el alcohol y el ahumamiento. – Hospitalización y consulta relacionadas) y las comedicaciones (agentes antiarrítmicos o glicósidos digitales, agentes de l lápidos, antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides orales, agentes gastroprotectores, benzodiazepinas, agentes antiplaquetarios y agentes antihipertensivos). Otro sangrado incluye lo siguiente: Anemia pósthemorrágica aguda, hemorragia conjuntival, hemotórax, hemoteritoneo, hemartrosis, hembrasis, sangrado posmenopáusico (mujeres), epistaxis, hemoptisis, hemorragia de otros sitios en pasajes respiratorios, hemorragia no clasificada en otros lugares. HR indica una relación de peligro.

El riesgo de sangrado fue similar en ambos grupos (HR = 0.93; 95% CI, 0.70-1.23) cuando El riesgo se estudió durante el segundo y tercer mes de seguimiento (Tabla 3).

Con respecto al riesgo de IS / SE, no se observó ninguna diferencia significativa entre los grupos puente y no nacionales, ya sea a 1 mes o Más tarde (Tabla 3). Además, estos resultados no varían según las puntuaciones modificadas de CHA2DS2-VASC o HABLED (valores de P para la interacción de 0.320 y 0.486, respectivamente; tabla S9).

Discusión

en Los pacientes con NVAF lograron en un entorno de atención ambulatorio en el momento de la iniciación VKA, se encontró un aumento del 60% en el riesgo de sangrado entre aquellos que estaban en un régimen de puente en el primer mes de anticoagulación oral en comparación con los que tenían la terapia con VKA. La diferencia en riesgo entre ambos grupos desapareció en el mes siguiente. También se demostró que las mujeres con terapia de puente se mostraron particularmente expuestas a este riesgo, ya que se duplicó en comparación con las contrapartes no dañadas. Además, se observó un riesgo similar entre estos grupos con respecto a la IS / SE.

Para nuestro conocimiento, este gran estudio representa el primero de su tipo para examinar la efectividad y los resultados de seguridad en las personas NVAF gestionadas en la atención ambulatoria que recibió terapia de puente en el inicio de la anticoagulación oral.

En este estudio, la terapia de puente se inició en el 30% de la muestra analítica, y el golpe de carrera y el perfil de riesgo de sangrado al inicio de la línea de base fue similar en los grupos puenteado y no estirado. En la literatura, la incidencia de terapia de puente en la iniciación de la terapia con VKA rara vez se ha estimado. Se encontraron dos publicaciones, informando que la anticoagulación de puente se utilizó en el 62% de los pacientes gestionados en la configuración ambulatoria19 y en el 19% de los pacientes hospitalizados con riesgo de bajo trazo.16 Estos resultados, junto con el nuestro, el apoyo que la terapia de puente es común en la práctica clínica.

Varias razones pueden explicar esto. Primero, las recomendaciones en las directrices9, 10, 12 y los resúmenes de las características del producto14, 15 no aconsejan fuertemente contra la terapia de puente. De hecho, varios profesionales de la salud han criticado la falta de claridad de estas directrices.17, 18, 19, 42, 43

En segundo lugar, puede ser posible que algunos médicos sigan creyendo en la posibilidad teórica de un transitorio Estado hipercoagulable al iniciar la terapia de VKA debido a la diferencia en la vida media plasma entre los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X) y las proteínas C y S, que son componentes importantes en la inhibición de la coagulación. Una disminución rápida en los niveles de proteína C y S puede provocar oclusiones trombóticas de la microvasculatura que resulta en necrosis, en particular de la piel.44, a diferencia de nuestro estudio, los resultados de un estudio de control de casos anidado realizado en pacientes con AF utilizando la investigación de la práctica clínica del Reino Unido. apoyó esta teoría, ya que Azoulay et al encontró un 71% mayor riesgo de accidente cerebrovascular en los primeros 30 días de uso de la warfarina en comparación con el no uso, mientras que se observó un riesgo reducido después de 30 días de uso.45 Sin embargo, esta teoría no justifica la rutina. Uso de terapia de puente desde que la necrosis de la piel inducida por Vhiba se produce principalmente en pacientes con trombofilia hereditaria o adquirida, como las deficiencias de proteína C o S, 44 y varios estudios de casos también han informado que LMWH también puede conducir a la necrosis de la piel.46, 47 Por último, finalmente, No hay pruebas suficientes que justifican el uso sistemático de la terapia de puente. Este estudio mostró que la terapia de puente se asoció con un mayor riesgo de sangrado sin ningún efecto beneficioso, y solo se encontró 1 estudio realizado en 5327 pacientes en entornos hospitalarios que podrían poner nuestros resultados en perspectiva.16 Kim et al reportan tasas de sangrado y accidente cerebrovascular de 1.0% y 0.3%, mientras que en nuestro estudio fueron de 0.35% a 0.17%, respectivamente. Las tasas más bajas aquí pueden estar en la diferencia entre la configuración del estudio, (es decir, nuestra muestra analítica administrada en la atención ambulatoria puede ser más saludable que los pacientes hospitalizados). A pesar de las diferentes tasas de incidencia, Kim et al16 encontró los resultados similares a los nuestros para el sangrado y los riesgos de accidentes cerebrovasculares: observaron un mayor riesgo de sangrado asociado con la terapia de puente (índice de probabilidades 4.44, 95% CI 1.68-11.72) y un riesgo de accidente cerebrovascular comparable entre puenteado y Grupos no transmitidos.

También se observó una interacción estadísticamente significativa de la interacción sexual en el riesgo de sangrado de 1 mes. Un análisis de subgrupos de acuerdo con el sexo mostró que el riesgo de sangrado era mayor en las mujeres puenteas que en las mujeres no dañadas, mientras que en los hombres no se observó ninguna diferencia. Para nuestro conocimiento, este hallazgo no se ha informado previamente. Este resultado puede deberse a diferencias en las farmacocinéticas y la farmacodinámica existentes entre hombres y mujeres.48 Además, se estudió la diferencia de sexo en relación con el riesgo de sangrado de 1 mes en los grupos puenteados y no nacionales: consistente con los estudios de Atria y SpAF, 49 mujeres No tenía un riesgo de sangrado más alto estadísticamente significativo que a los hombres en su conjunto o en grupos pueblemente o nacionales (datos disponibles bajo pedido).

Este estudio tiene varias limitaciones. Dado que la población de estudio consistía en beneficiarios de seguros de atención médica francesa sin antecedentes de hospitalización para NVAF o de accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio o enfermedad cardíaca isquémica, nuestros resultados no pueden extenderse a las personas que iniciaron su anticoagulación oral en el hospital o a aquellos con un alto Riesgo de base de tromboembolismo arterial.

Para examinar los resultados de interés en pacientes estables de NVAF gestionado en entornos ambulatorios, seleccionamos a aquellos que no tenían antecedentes de hospitalización 3 meses antes de la fecha de la primera comunidad. farmacia. Al hacerlo, seleccionamos aquellos para quienes no se indica la terapia de puente. De hecho, los grupos pueblos y no pertenecientes no eran bastante similares en términos de riesgo de tromboembolismo de referencia (la puntuación de CHA2DS2-VASC modificada media de 2.7 y 2.8, respectivamente).Sin embargo, podríamos haber incluido a los pacientes para los cuales se necesitaba la terapia de puente: un pequeño número de pacientes se hospitalizaron dentro de 1 mes después del primer VKA dispensador para la cardioversión eléctrica (2.3% en puente, 1.0% en grupos no afectados). El riesgo de hemorragia de 1 mes asociado con la terapia de puente permaneció sin cambios (HR = 1.60; IC 95%: 1.27-2.01) después de excluir a estos pacientes.

Además de este análisis de sensibilidad, también estimamos 1 Monte riesgo de sangrado en pacientes con AF solo confirmados con un código ICD-10 de I48 (68%): el riesgo aún era 39% más alto en el grupo puenteado en comparación con el grupo no interrelacionado (HR = 1.39; IC del 95%: 1.09- 1.77).

Al igual que otras bases de datos de seguros de salud, la base de datos SNIHIRAM no captura ciertos datos clínicos y de laboratorio, como los valores internacionales de relación normalizada (INR). Aunque el valor INR es un covariado importante, no creemos que nuestros resultados se vieran significativamente afectados por la falta de esta información, ya que se recomienda el mismo rango de INR objetivo (2-3) para pacientes puenteado y no puenteado y las heparinas no modifican los valores INR.

En este estudio, no podríamos calcular específicamente la sensibilidad y la especificidad de los diagnósticos de ICD-10 para los resultados definidos en la base de datos de hospitalización (PMSI) en comparación con la revisión del registro médico. Aunque estas medidas no están disponibles, la información sobre la estancia hospitalaria, en particular, la causa de la hospitalización, es precisa y precisa, ya que se utiliza para asignar el presupuesto a hospitales públicos y privados; Por lo tanto, la calidad de los códigos de diagnóstico de estos datos se revisa regularmente contra los registros médicos de los pacientes. Es importante destacar que, como Sniiram y PMSI son bases de datos independientes, creemos que el sesgo de diagnóstico no es diferencial entre individuos puenteado y no puenteado. De hecho, las tasas de incidencia de crudo y las estimaciones de riesgo para el sangrado y el accidente cerebrovascular isquémico o la embolia sistémica calculados aquí fueron consistentes con los de otros estudios.16, 25

Otras variables definidas utilizando datos administrativos, como NVAF, IS / SE , otras comorbilidades, la hospitalización relacionada con el alcohol y el tabaco, y los puntajes modificados de CHA2DS2-VASC y BLED pueden ser cuestionables. Sin embargo, se aplicaron los mismos algoritmos utilizados en un estudio recientemente publicado25, 26 y se encontró que las tasas de incidencia para el sangrado y el accidente cerebrovascular están cerca de los informados en un estudio realizado en la configuración del hospital.16 Además, se observaron hallazgos esperados con estas variables derivadas. : (1) Después de 1 mes de seguimiento, no se observó una diferencia de riesgo de sangrado entre individuos puenteado y no nacionales, que es consistente con la exposición a corto plazo a una terapia de puente, que generalmente dura 5 días 38; (2) La puntuación modificada del CHA2DS2-VASC se asoció fuertemente con el accidente cerebrovascular isquémico y la embolia sistémica, y la puntuación de sangrado modificado con eventos de sangrado.

Una relación causal entre la anticoagulación de puentes y los resultados estudiados no se pueden confirmar como estos hallazgos Se basan en un estudio observacional. Por último, aunque se tenían en cuenta la mayor cantidad de factores de confusión posible, como las comorbilidades y los medicamentos concomitantes, el efecto de confusión de factores no medidos y / o desconocidos no se puede descartar. Sin embargo, nuestros resultados no deben verse afectados por sesgos de diagnóstico desde que las bases de datos para definir el estado de puente y los puntos finales son completamente independientes.

Conclusiones

La terapia de puente se usó ampliamente en el inicio de la anticoagulación oral. en una población estable de NVAF. Esta práctica no disminuyó el riesgo de IS / SE, sino que aumentó el riesgo de sangrado. Estos hallazgos no apoyan el uso del puente de rutina en esta población.

Contribuciones del autor

Bouillon y Zureik escribieron los proyectos primero y sucesivos de este documento. Bouillon realizó todos los análisis estadísticos. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los resultados y la revisión del documento y aprobó su versión final. Bouillon y Zureik son sus garantes. Todos los autores son empleados de instituciones públicas (Bouillon, Dray-Spira, Bertrand, Boudali, Zureik: Agencia Nacional Francesa para medicamentos y productos de salud; Ducimetière: Instituto Francés de Salud y Investigación Médica). No hubo una fuente de financiamiento para este estudio. Bouillon y Zureik tuvieron acceso completo a todos los datos en el estudio y tuvieron la responsabilidad final de la decisión de presentar el documento para la publicación.

divulgaciones

NINGUNA.

Información complementaria

tabla S1. Artículos incluidos en la puntuación CHA2DS2-VASC modificada

tabla S2. Artículos incluidos en la puntuación de Bled Bled modificada

tabla S3. Descripción de los agentes de puente

tabla S4. Descripción de otros tipos de sangrado durante el primer mes de seguimiento

tabla S5. Riesgos de sangrado a los 1 mes de seguimiento de acuerdo con los tipos de heparina

tabla S6.Estudio de la interacción entre el puente y las puntuaciones modificadas de CHA2DS2-VASC y BLED asociadas con el riesgo de sangrado a 1 mes de seguimiento (n = 90 826)

tabla S7. Características demográficas y clínicas de la población del estudio según sexo

tabla S8. Características demográficas y clínicas de la población de estudio según el estado de sexo y puente

tabla S9. ESTUDIO DE LA INTERACION EN PUNTOS DE CHA2DS2-VASC y CHA2DS2-VASCO MODIFICADOS Y MODIFICADOS Se asocia con el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y embolismo sistémico a 1 mes de seguimiento (n = 90 826)

Figura S1. Efecto de la terapia de puente en sangrado con el tiempo (y una banda de confianza puntual del 95%) estimada por una función cúbica de spline con nudos a los 7, 14, 21 y 28 días.

Notas al pie

* Correspondencia a: Kim Bouillon, MD, PHD, Departamento de Epidemiología de Productos de Salud, Agencia Nacional Francesa para medicamentos y productos de salud (ANSM), 143 -147 Blvd Anatole, F-93285 Saint-Denis Cedex, Francia. E-mail: kim.sante.fr

Presentado durante una sesión de póster moderado en la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) Congreso, del 27 al 31 de agosto de 2016, en Roma.

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