Clase farmacoterapéutica: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasas; Código ATC: L01XE16.

mecanismo de acción

Crizotinib es una pequeña molécula inhibitoria selectiva del receptor en

la tirosina quinasa (RTK) Alk y sus variantes oncogénicas
(es decir, alk variantes alk y algunas mutaciones de ALK) El crizotinib también es un inhibidor de RTK del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR, C-MET), ROS1 (C-ROS) y el receptor original de Nantais (RON) RTK (RON). El crizotinib ha mostrado una inhibición dependiente de la concentración de la actividad de la quinasa del ALK, ROS1 y

C-MET en pruebas bioquímicas, y ha inhibido la fosforilación y los fenotipos dependen de las quinasas en modelos celulares.
Crizotinib ha demostrado una inhibición poderosa y selectiva de crecimiento y ha inducido la apoptosis en las líneas celulares de tumores con variantes de fusión de ALK (incluida la proteína asociada del tipo 4 en el microtúbulo de Echinoderm -alk y ucleofhine

-alk),
variantes de fusión ROS1 o con amplificación de los casilleros
Génic Alk o pone. El crizotinib ha mostrado una eficiencia antitumorial, que incluye una actividad antitumoral de ciclismo marcada, en ratones que transportan el consumidor de xenoinjerto de xenoinjerto de tumores de variantes de alk fusión. La eficacia antitumoral del crizotinib ha dependido de la dosis y ha mostrado una correlación con la inhibición farmacodinámica de la fosforilación de proteínas de fusión ALK (EML4-ALK y NPM-ALK) en tumores in vivo. Crizotinib también ha demostrado una actividad antitumoral marcada en los estudios de los xenoinjertos del ratón durante los cuales se generaron los tumores con un panel de línea celular NIH-3T3 tratado para
Exprese las fusiones clave de ROS1 identificadas en tumores humanos.
La eficiencia antitumoral del crizotinib fue dependiente de la dosis y se ha demostrado una correlación con la inhibición de la fosforilación de Ros1 in vivo.

estudios clínicos

CPNPC Alk-positive avanzado Anteriormente Anteriormente, la eficiencia del estudio de la fase 3 aleatorizada y la seguridad del crizotinib en el tratamiento de pacientes afectados
y Metastatic Alk-Positive CPNPC, que no tiene Se han demostrado un tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada en el estudio de la enfermedad avanzada, aleatorizado y abierto 1014.

La población de FAS (conjunto de análisis completo) incluyó 343 pacientes con una ALK-Positiva CPNPC avanzada identificada por hibridación in situ en fluorescencia (hibridación de fluorescencia in situ, pescado) antes de la aleatorización: 172 pacientes Se han asignado al azar en el brazo crizotinib
y 171 en el brazo de quimioterapia (pemétrexed + carboplatina o cisplatina; hasta 6 ciclos de tratamiento). Las características demográficas y patológicas de la población mundial del estudio fueron: el 62% de los pacientes eran mujeres, la edad media fue de 53 años, el 95% de los pacientes tuvieron una pista en el desempeño ECOG (Grupo de Oncología del Eastern Cooperat) de 0 o 1 Para la entrada en el estudio, el 51% de los pacientes eran blancos y el 46% eran asiáticos, el 4% eran fumadores activos, el 32% era el final de fumar y el 64% nunca había fumado. Con respecto a las características patológicas de la población mundial del estudio, el 98% de los pacientes tenía metástasis, el 92% de los tumores se clasificaron histológicamente como adenocarcinomas y el 27% de los pacientes con metástasis cerebrales presentadas.

Los pacientes podrían continuar con el tratamiento con Crizotinib después de la progresión de su enfermedad , definido de acuerdo con los criterios de recistación (criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos), a discreción de
El investigador si aún presentaban beneficios clínicos.
Seshing tinco Pacientes (73%) de los 89 tratados por crizotinib y 11 para pacientes (8,3%) de los 132 tratados de quimioterapia continuaron el tratamiento durante al menos 3 semanas después del objetivo de la progresión de su enfermedad.Los pacientes aleatorios en el brazo de quimioterapia podrían recibir el crizotinib en caso de progresión de la enfermedad, definidos de acuerdo con los criterios recistentes y confirmados por un comité de revisión de radiación independiente (revisión de radiología independiente, IRR). Ciento 4 cuarenta y cuatro pacientes (84%) del brazo de quimioterapia han recibido un tratamiento posterior con crizotinib.

Crizotinib ha extendido significativamente la supervivencia sin progresión progresión- Supervivencia gratuita, PFS), principal objetivo del estudio, en el informe de la quimioterapia a base de evaluaciones de la TIR. La ganancia presentada por el crizotinib en términos de PFS fue homogénea en los subgrupos de características iniciales, como la edad, el sexo, el origen étnico, el estado de fumar, el tiempo desde
Diagnóstico, el índice de rendimiento ECOG y el Presencia de metástasis cerebrales. Se ha registrado una mejora digital en la supervivencia global (OS) en pacientes tratados con crizotinib, aunque esta mejora no ha sido estadísticamente significativa. Los datos de eficiencia del estudio de fase 3 aleatorios se resumen en la tabla 4, y las curvas de Kaplan-Meier

PFS y OS se muestran en las Figuras 1 y 2 , respectivamente.

Tabla 4. RESULTADOS DE EFICIENCIA DEL ESTUDIO FASE 3 FASE 3 FASE 3 (Población FAS) en pacientes con un CPNPC ALK positivo

criterio de respuesta crisizinib n = 172 quimioterapia n = 171
supervivencia sin progresión (según el IRR)
Número de pacientes que han introducido un evento, N (%) 100 (58%) 137 (80%)
Median PFS en el mes (95% IC) 10.9 (8.3; 13,9) 7.0A (6.8, 8.2)
RR (95% IC) B 0.45 (0.35, 0.60) valor de PC < 0,0001
supervivencia global
Número de muertes, N (%) 71 (41%) 81 (47%)
hueso mediano en meses (95% IC) na (45.8; Na) 47.5 (32.2; na)
rr (95 % IC) b 0.76 (0.55, 1.05)
PC valor 0.0489
Probabilidad de supervivencia a los 12 meses, D% ( 95% IC) 83.5 (77.0; 88,3) 78.4 (71.3, 83, 9)
probabilidad de supervivencia a los 18 meses, D% (95% IC) 71.5 (64.0; 77,7) 66.6 (58.8, 73,2)
probabilidad de supervivencia a 48 meses, D% (95% IC) 56.6 (48.3, 64,1) 49.1 (40.5; 57,1) Tasa de respuesta objetiva (según el IRR)
Tasa de respuesta objetiva % (95% IC) 74% (67; 81) 45% E (37; 53)
valor de PF < 0.0001
Tiempo de respuesta Moisg (95% IC) 11.3 (8.1; 13, 8) 5.3 (4.1; 5.8)

abreviaturas
: IC: intervalo de confianza; RR: Riesgo relativo; IRR: Comité de Revisión Radiológica Independiente; N / n número de pacientes; Na: No se alcanzó; PFS: Supervivencia sin progresión; OS: supervivencia global.

*
El PFS, la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta se definen de acuerdo con la fecha de análisis del 30 de noviembre de 2013; El hueso se define de acuerdo con la última visita del último paciente del

30 de noviembre de 2016, y representa un seguimiento mediano de aproximadamente 46 meses.

  • La duración mediana de los PFS fue de 6.9 meses (95% IC: 6, 6, 8.3) con PéméTrexed / Cisplatin (RR = 0.49, valor de P < 0.0001 para Crizotinib en comparación con PéméTrexed / Cisplatin) y 7.0
    mes (95% CI: 5.9, 8.3) Con PéméTrexed / Carboplatin (RR =
    0.45, Valor de P < 0.0001 para el crizotinib en comparación con la PéméTrexed / Carboplatin).

  • de acuerdo con el análisis limitado de riesgo proporcional de Cox.

  • de la prueba de rango de laminado (unilateral).

  • actualizado desde el análisis final del hueso. El análisis del sistema operativo no se ha ajustado por los posibles efectos confusos del paso en el brazo
    crizotinib (144 pacientes del brazo de quimioterapia recibieron un tratamiento posterior por crizotinib).

  • El Orr
    fue 47% (95% IC: 37, 58) para PéméTrexed / Cisplatin
    (valor de P < 0.0001 En comparación con el crizotinib) y 44%
    (95% IC: 32, 55) para PéméTrexed / Carboplatin (valor de P
    < 0.0001 en comparación con el crizotinib).

  • de la prueba de laminado (bilateral) de cobran-mantel-hanszel.

  • estimado de acuerdo con el método de Kaplan-Meier.

  • Figura
    1. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier sin progresión (según el IRR) al procesar los brazos en el estudio de fase 3 de fase 3 aleatorios (Población FAS) en pacientes con un Alk-Postitive de CPNPC y avanzado no tratado previamente

    Figura
    2. Kaplan-Meier curvas de la supervivencia global mediante el tratamiento con el estudio de la fase 3 de fase 3 (población FAS) en pacientes con una CPNPC de alk positiva avanzada

    en los pacientes con metástasis cerebrales antes tratadas con entrada en el estudio, tiempo hasta la progresión de metástasis intracraneales (tiempo intracraneal a la progresión, IC-TTP)
    La mediana fue de 15,7 meses en el brazo de crizotinib (n = 39) y 12.5
    mes en el brazo de quimioterapia (n = 40) (RR = 0,45; valor de P unilateral = 0.0315). En pacientes sin metástasis cerebrales en la entrada del estudio, se ha alcanzado la mediana IC-TTP o en el brazo de crizotinib (n = 132) o en los brazos de quimioterapia (n = 131) (RR = 0.69, valor de unilateral age = 0.1617).

    Los síntomas y la calidad general de la vida informada por los pacientes se han evaluado utilizando la escala EORTC QLQ-C30 y su módulo en el cáncer de pulmón de
    Lung (EORTC QLQ -LC13). Un total de 166 pacientes con brazo de crizottinib y 163 pacientes con brazo de quimioterapia llenaron los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y LC13 a la inclusión y al menos al menos en otra visita de seguimiento. Se ha observado una mejora significativa en la calidad de vida en general en los brazos de crizotinib con respecto al brazo de quimioterapia (variación global en relación con las puntuaciones en la entrada del estudio de 13, 8; valor de P
    < 0.0001).

    Tiempo hasta el deterioro (tiempo para deterioro, TTD) ha sido
    previamente especificado como la primera ocurrencia de un aumento en los ≥ 10 puntos, en comparación con la entrada en el estudio, las puntuaciones de los síntomas del dolor torácico, la tos o la disnea tal como «evaluados por la EORTC QLQ-LC13 cuestionario.

    Crizotinib ha tenido un efecto beneficioso sobre los síntomas al prolongarse de> Significativamente el TTD en comparación con la quimioterapia (Tiempo medio de 2.1 meses en comparación con 0.5 meses; RR: 0.59; 95% IC: 0.45, 0.77;
    Valor bilateral P de el rango de registro ajustado de acuerdo con el método de Hochberg 0.0005).

    CPNPC Alk-positive avanzado previamente tratado previamente – Estudio de fase 3 fase 1007

    La eficiencia y la seguridad del crizotinib en el tratamiento de pacientes con un CPNPC de ALK positivo metastásico, habiendo demostrado un tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada en
    El estudio global, aleatorio y abierto 1007.

    La población FAS incluyó 347 pacientes con un CPNPC ALK positivo
    avanzado emitido por técnica de peces antes de la aleatorización. Ciento setenta y trece (173) pacientes fueron aleatorizados en el crizotinib y 174 brazos en el brazo de quimioterapia (pemétrex o docetaxel). Las características demográficas y patológicas de la población mundial del estudio fueron: el 56% de los pacientes fueron las mujeres, la edad media fue de 50 años, el 39% de los pacientes en pacientes fueron indexados el rendimiento de ECOG de 0 a la entrada en el estudio <. br> y 52% A 1, 52% Índice de pacientes fueron blancos y el 45% fueron asiáticos, el 4% fueron fumadores activos, el 33% fue el que fumaba en el que fumaba y el 63% nunca había fumado, el 93% de los pacientes tenían metástasis y el 93% de Los tumores fueron clasificados histológicamente como adenocarcinomas.

    Los pacientes podrían continuar el tratamiento que les habían asignado el progreso de su enfermedad, De acuerdo con los criterios recistentes, a discreción del investigador, si parecían atraer a los beneficios clínicos del tratamiento. Cincuenta y ocho de los 84 pacientes (69%) tratados con crizotinib y 17 de 119 pacientes (14%) tratados con la quimioterapia continuó el tratamiento durante al menos 3 semanas después de la progresión objetiva de su enfermedad. Los pacientes aleatorios en el brazo de quimioterapia podrían recibir el crizotinib en el momento del progreso de su enfermedad, definidos de acuerdo con los criterios recistentes y
    confirmados por la IRR.

    de las evaluaciones de la TIR, el crizotinib extendió el PFS, el objetivo principal del estudio, significativamente , en comparación con la quimioterapia. La ganancia presentada por el crizotinib en términos de PFS fue homogénea en los subgrupos de las características iniciales,
    tal como la edad, el sexo, el origen étnico, el estado de fumar, el plazo desde el diagnóstico, el índice de rendimiento ECOG, La presencia de metástasis cerebrales y la administración anterior de un ITK en la EGFR.

    Los datos de eficiencia del estudio 1007 se resumen en la Tabla 5,
    y las curvas de Kaplan- Meier de los PFS y OS se presentan en las Figuras 3 y 4, respectivamente.

    Tabla 5.Resultados de estudio de fase 3 de fase 3 aleatorios en

    Pacientes con pre-tratado alk-positivo avanzado CPNPC (Población FAS) *

    86.6 (80.5; 90.9)

    criterio de respuesta crisizinib n = 173 quimioterapia n = 174 supervivencia sin progreso (según el IRR)
    Número de pacientes que han introducido un evento, N (%) 100 (58%) 127 (73%)
    Tipo de evento, N (%)
    iv. 84 (49%) 119 (68%)
    muerte sin progreso objetivo 16 (9%) 8 (5%)
    mediana PFS en meses (95% IC) 7.7 (6.0; 8.8) 3.0a (2.6; 4.3)
    rr ( 95% IC) b 0.49 (0.37, 0.64)
    Valor de PC < 0.0001
    globaled
    número de muertes, n (%) 116 (67%) 126 (72%)
    Hueso mediano en meses (95% IC) 21.7 (18, 9; 30.5) 21.9 (16.8, 26.0)
    rr (95% IC) B 0.85 (0.66, 1.10)
    valor de PC 0.1145
    Probabilidad de supervivencia a 6 Moise,% (95% IC) 83.8 (77.4, 88.5)
    probabilidad de supervivencia A 1 CNE,% (95% IC) 70.4 (62.9, 76,7) 66.7 (59.1, 73,2)
    tasa de respuesta objetiva (según el IRR)
    Tasa de respuesta objetiva,% (95% IC) 65% (58; 72) 20% f (14; 26)
    valor de PG < 0.0001
    Tiempo de respuesta medide, mes (95% IC) 7.4 (6.1; 9,7) 5.6 (3,4, 8.3)

    abreviaturas
    : IC: intervalo de confianza; RR: Riesgo relativo, IRR: Comité de Revisión Radiológica Independiente; N / n número de pacientes; PFS:
    Survivencia sin progresión; OS: supervivencia global.

    *
    El PFS, la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta se definen de acuerdo con la fecha de análisis del 30 de marzo de 2012; El sistema operativo se define según la fecha de análisis del 31 de agosto de 2015.

    a. La duración media de los PFS fue de 4.2 meses (IC del 95%: 2.8, 5.7) con PéméTrexed (RR = 0.59, valor de P = 0.0004 para el crizotinib
    comparativo con PéméTrexed) y 2.6 meses (IC en

    95%: 1.6, 4.0) con docetaxel (RR = 0.30, valor de P < 0.0001 para el crizotinib en comparación con el docetaxel ).

    b. Según el análisis laminado de riesgo proporcional de Cox.

    c. De acuerdo con la prueba de rango laminado (unilateral).

    d. Actualizado
    Según el análisis del sistema operativo final. El análisis del hueso final no se ha ajustado por los posibles efectos confusos del cruce en el brazo de crizotinib (154 pacientes recibieron tratamiento posterior con crizotinib).

    e. Estimado por el método de Kaplan-Meier.

    f. El ORR
    fue del 29% (IC del 95%: 21, 39) con la PéméTrexed (valor de P <
    0.0001 en comparación con el crizotinib) y 7% ( 95% IC: 2, 16)
    con docetaxel (valor de P < 0, 0001 en comparación con Crizotinib).

    g. De acuerdo con la prueba de laminado de cobran-mantel-haenszel (bilateral).

    Figura 3.Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia sin progresión (según el IRR) al procesar el brazo en el estudio aleatorizado de 3 fases 3 fases (Población FAS) en pacientes con CPNCC avanzado
    Alk positive previamente tratado

    Figura 4. Curvas de la supervivencia mundial de Kaplan-Meier por brazo de tratamiento en el estudio de fase 3 de fase aleatorizado (Población FAS) en pacientes con tratados ALK positivos avanzados CPNPC

    probabilidad de supervivencia (%)

    Número de pacientes en riesgo

    xalkori

    quimioterapia

    xalkori (n = 173)

    median 21.7 meses

    quimioterapia (n = 174)

    mediana 21.9 meses

    Riesgo relativo = 0.85 IC en 95% (0.66 – 1.10)

    p = 0.1145

    tiempo (mes)

    cincuenta y dos de
    (52) Los pacientes tratados con crizotinib y 57 pacientes tratados por quimioterapia y presentando metástasis cerebrales asintomáticas antes tratadas se incluyeron en el estudio 1007 de la Fase 3 aleatorizados. La tasa de control de la enfermedad intracraneal
    (IC-DCR IC-DCR) a las 12 semanas fue del 65% y el 46% para los pacientes tratados con crizotinib y quimioterapia, respectivamente.

    Los síntomas y la calidad general de la vida informada por los pacientes se han evaluado utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30 y su módulo
    para el cáncer de pulmón (EORTC QLQ- LC13) En la inclusión (Día 1
    Ciclo 1) y el día 1 de cada próximo ciclo de procesamiento. En total,

    162
    Pacientes del brazo de crizotinib y 151 pacientes del brazo de quimioterapia

    Siguiendo los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y LC -13 a l ‘inclusión y luego al menos 1 otra visita.

    Crizotinib ha tenido un efecto beneficioso sobre los síntomas al prolongarse de> Tiempo significativo hasta el deterioro (tiempo medio de 4.5
    Meses en comparación con 1,4 meses) Síntomas de dolor torácico, disnea o tos reportada por los pacientes, en comparación con la quimioterapia (RR: 0.50; IC en

    95%: 0.37, 0.66; PA bilateral P bilateral P Bilateral P El rango ajustado de acuerdo con el Método de Hochberg < 0.0001).

    Las mejoras en comparación con la entrada en el estudio, han sido ignificativamente más alto con el crizotinib, en comparación con la quimioterapia, con respecto a la alopecia (ciclos 2 a 15;
    valor de P < 0, 05), tos (ciclos 2 a 20; Valor de P
    0.0001), la disnea (ciclos 2 a 20; valor de P < 0.0001),
    hemoptisis (ciclos 2 a 20; valor de P < 0.05), dolores en el brazo o hombro de habilidades (ciclos 2 a 20; valor de p < 0.0001), los dolores en el pecho (ciclos 2 a 20; valor de P < 0,0001) y los dolores en otras partes del cuerpo (ciclos 2 a 20; valor de P
    DIV< 0.05). El deterioro, en comparación con la entrada en el estudio,
    neuropatías periféricas (ciclos 6 a 20; valor de P < 0.05), de las disfagias de

    11; valor de P < 0.05) y lesiones
    (Ciclos 2 a 20; valor de P < 0.05) ha sido significativamente Baje con el crizotinib en comparación con la quimioterapia.

    En general, el crizotinib ha mejorado la calidad de la vida global y las mejoras observadas en Relación con la entrada en la entrada en el que el estudio fue significativamente mayor en el brazo de crizotinib en relación con el brazo de quimioterapia (ciclos 2 a 20; valor
    de P < 0.05).

    Un solo brazo de estudios en pacientes con CPNPC ALK-positivo avanzado

    El uso del crizotinib en monoterapia para el tratamiento de la CPNPC Alk-Positive
    avanzado ha sido evaluado en dos estudios internacionales, un brazo
    (estudia 1001 y 1005). Entre los pacientes incluidos en estos estudios, los pacientes que se describen a continuación habían recibido tratamiento sistémico anterior para el cáncer avanzado o metastásico. En estos dos estudios, el principal criterio de eficiencia fue el objetivo de la tasa de respuesta (ORR) de acuerdo con los criterios de recuento.

    Se incluyeron 149 pacientes con CPNPC alk positivos avanzados n el estudio 1001 en el momento del análisis PFS y OrR, incluido el que tiene al menos un tratamiento previo. Los datos demográficos y patológicos fueron los siguientes: 50% de los pacientes eran mujeres, la edad media tenía 51 años, el 32% de los pacientes tenían un índice de rendimiento de ECOG de 0 a la entrada en el estudio y un 55% un índice de 1 El 61% de los pacientes eran blancos y el 30% eran asiáticos, menos del 1% de los pacientes fueron fumadores activos, el 27% eran fumadores viejos y el 72% nunca había fumado, el 94% de los cánceres fueron metastásicos y el 98% se clasificaron histológicamente como el adenocarcinoma. La mediana de duración del tratamiento fue de 42 semanas.

    934 Pacientes avanzados de CPNPC ALK positivos habían recibido
    del crizotinib en el estudio 1005 en el momento del análisis del PFS y
    el Orr. Los datos demográficos y patológicos fueron: el 57% de los pacientes fueron mujeres, la edad media fue de 53 años, el 82% de los pacientes tenían un índice de rendimiento ECOG
    0/1 para ingresar al estudio y 18% a 2/3, El 52% de los pacientes eran blancos y el 44% era asiático, el 4% de los pacientes fueron fumadores activos, el 30% era antiguo. Fumar y el 66% nunca había fumado, el 92% de los cánceres fueron metastásicos y el 94% se clasificaron histológicamente como adenocarcinomas. La mediana de duración del tratamiento para estos pacientes fue de 23 semanas. Los pacientes podrían perseguir el tratamiento después de la progresión de su enfermedad, definidos de acuerdo con los criterios recistentes, a discreción del investigador.
    setenta y siete de 106 pacientes (73%) Tratamiento continuo por el crizotinib durante al menos 3 semanas después de la progresión objetiva de su enfermedad.

    Los resultados de la eficiencia de los estudios 1001 y 1005 se muestran en la Tabla 6.

    Tabla 6. Resultados de la eficiencia de los estudios 1001 y 1005 en el alk-positivo de CPNPC avanzado

    criterio de eficiencia

    Study 1001 estudio 1005
    n = 125A n = 765A
    Tasa de respuesta objetiva (Orr) B 60 (51; 69) 48 (44; 51)
    Retraso de la respuesta del tumor (TTR) en semanas 7.9 (2,1; 39,6) 6.1 (3; 49)
    Tiempo de respuesta (CD) C en semanas 48.1 (35.7; 64,1) 47.3 (36; 54)
    supervivencia Sin Progressionc (PFS) en meses 9.2 (7.3, 12.7) 7.8 (6.9, 9.5 ) d n = 154E n = 905E
    Número de muertes, N (%) 83 (54%) 504 (56%)
    globalec Mes 28.9 (21, 1; 40,1) 21.5 (19.3; 23,6)

    abreviatura: IC: intervalo de confianza; N / n Número de pacientes.

    a.Durante las fechas de análisis: 1 de junio de 2011 (Estudio 1001) y 15 de febrero de 2012 (Estudio 1005).

    B. La respuesta no se pudo evaluar en tres pacientes del estudio 1001 y en 42 pacientes del estudio 1005.

    cestimée por el método Kaplan-Meier.

    D. Los datos de PFS del estudio 1005 relacionados con 807 pacientes de la población del análisis de seguridad diagnosticados por medio de la técnica de pescado (Fecha de análisis: 15 de febrero de 2012).

    E.Loys de la fecha de análisis: 30 de noviembre de 2013.

    CPNPC ROS1-positivo avanzado

    El uso de Crizotinib en Monoterapia en el tratamiento de la CPNPC ROS1- Positive
    Avanzado ha sido evaluado en un estudio multicéntrico, internacional,

    , en total, se incluyeron 53 pacientes con CPNPCs avanzados de ROS1 positivos en el estudio. La fecha de análisis, entre los cuales 46 pacientes con CPNPC. ROS1-positivo
    avanzado previamente tratado previamente y un número limitado de pacientes (n = 7)
    que no ha recibido tratamiento sistémico anterior. El principal criterio de eficacia fue el Orr de acuerdo con los criterios de recistación. Los criterios secundarios fueron: TTR, DR, PFS y OS. Los pacientes recibieron 250 mg de crizotinib oral dos veces al día.

    Los datos demográficos fueron: el 57% de los pacientes fueron mujeres, la edad media Tenía 55 años; El 98% de los pacientes con un índice de rendimiento ECOG de 0 o 1 en la entrada en la entrada en el estudio de la sociedad y un 2%, un índice de 2. Cincuenta y siete por ciento (57%) de los pacientes eran blancos y el 40% era asiático; El 25% de los pacientes fueron los ex fumadores y el 75% nunca habían fumado. Las características de la patología de la escuela fueron las siguientes: El 91% de los pacientes tenían cáncer metastásico, el 96% de un adenocarcinoma y el 13% no habían recibido ningún tratamiento sistémico para un cáncer metastásico.

    en el estudio 1001, los pacientes tuvieron que presentar una CPNPC Ros1-positive avanzada
    Antes de ser incluido en el ensayo clínico. Para la mayoría de los pacientes, el estado positivo de ROS1 ha sido identificado por peces. La duración de la mediana del tratamiento fue de 101 semanas. Se ha observado 5 y respuestas completas y 32 respuestas parciales para un orr del 70% (IC
    95%: 56%, 82%). La mediana del DR no se ha alcanzado (95% IC: 15.2 meses, no alcanzado (NR)). El cincuenta y uno por ciento de los tumores objetivos se obtuvieron respuestas durante las primeras 8 semanas de tratamiento. El PFS mediano en la fecha del análisis fue de 19,3 meses (95% CI: 14.8, NR). Los datos generales de supervivencia
    no fueron explotables en la fecha de análisis.

    Los datos de eficiencia de los pacientes con una CPNPC ROS1-Positive Advanced en el ‘Study 1001 son resumido en la Tabla 7.

    Tabla 7. Resultados de la eficiencia del estudio 1001 en la CPNPC avanzada ROS1-POSITION (P / P>

    criterio de eficiencia estudio 1001 n = 53a
    Tasa de respuesta objetiva (Orr) 70 (56; 82)
    Tiempo de respuesta del tumor (TTR) en semanas 8 (4; 32)
    Tiempo de respuesta (DR) B en meses nr (15.2, nr)
    supervivencia sin progresión (PFS) B en meses 19.3 (14.8, nr)

    abreviatura: IC: intervalo de confianza; N / n: Número de pacientes; Nr: no alcanzado.

  • Durante la fecha de análisis: 30 de noviembre de 2014.

  • estimado por el método Kaplan-Meier.

  • histología que no sea adenocarcinoma

    914 y 1007 Fase 3 Los estudios aleatorios han incluido 21 para los pacientes que no se procesan previamente y 12 pacientes previamente tratados de los tratados Para una CPNPC avanzada alk positiva cuya histología no fue un adenocarcinoma. Los subgrupos de estos estudios fueron de tamaño demasiado pequeño para permitir que las conclusiones confiables se saquen.Cabe señalar que ningún paciente sufre de ella ha sido aleatorizado en el brazo de 8-Razotinib del estudio 1007 y que ningún paciente alcanzó, se ha incluido en el estudio 1014 debido al uso del tratamiento con PéméTrexed como comparador.

    La información disponible de 45 pacientes previamente traducidos para una CPNPC cuya histología no es Un adenocarcinoma
    (incluidos los 22 pacientes con CE) Evaluable para la respuesta en el estudio 1005. Se han observado respuestas parciales en 20 pacientes entre 45 ataques no-adenocarcinoma tipo CPNPC con un Orr de 44% y en 9 Los pacientes entre el tipo de epidermoideo tipo CPNPC 22 con un orr de 41%, que fueron más bajos en la ORR informados durante el estudio 1005 (54%) para todos los pacientes.

    re-administración de crizotinib

    No hay seguridad de datos y la eficiencia está disponible con respecto a la administración de readministración de crizotinib en pacientes tratados previamente por crizotinib.

    pacientes ancianos

    entre los 171 pacientes con CPNPC ALK positivo tratado con crizotinib, según una parte del estudio de fase 3 de fase aleatorizado, 22 (13%) fueron 65 o Más antiguo y 26 (24%) de los 109 pacientes ALK positivos que recibieron Crizotinib después progresaron en las barras de quimioterapia. De los 172 pacientes con ALK positivos tratados con Crizotinib como parte del estudio 100 fase 3 aleatorizado, 27 (16%) fueron de 65 años de edad o más. Como parte de los estudios simples
    ARM, 1001 (n = 154) y 1005 (n = 1063) realizados en pacientes con ALK positivo CPNPC, 22 (14%) y 173 (16%) fueron de 65 años de edad o mayor, respectivamente. En pacientes con CPNPC
    Alk positivo, la frecuencia de los eventos adversos generalmente ha sido similar en pacientes de < 65 años y en pacientes ≥ 5 años, con la excepción del edema y estreñimiento, que se han informado con mayor frecuencia (≥ 15% de diferencia) en el estudio 1014 en los pacientes tratados con crizotinib de edad ≥ 65 años. Ningún paciente incluido en el brazo de crizotinib de estudios 1007 y 1014 Fase 3 aleatorizado e incluido en el estudio de 1005 brazos de un solo brazo fue anciano desde > 85 años. Un paciente alk positivo en 154 fue anciano > 85 años en el estudio de un solo brazo 1001 (ver también el modo de dosis y administración y las propiedades farmacocinéticas). Entre los 53 pacientes con CPNPC ROS1 positivo del estudio único 1001,
    15 (28%) fueron 65 y más. No había paciente
    Ros1-positivo envejecido > 85 años en el estudio 1001.

    Población pediátrica

    La Agencia Europea de Medicamentos ha dado una excepción de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con Xalkori en todos los subgrupos de la población pediátrica en la CPNPC (consulte la sección Dosis y el modo de administración para la información de uso pediátrico).

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